Talquetamab w skojarzeniu z iberdomidem i deksametazonem w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat.
2. u pacjenta w przeszłości występował (h/o) MM (w oparciu o kryteria Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG)), a obecnie występują objawy nawrotowego lub opornego na leczenie MM. RRMM choroby postępującej zgodnie z kryteriami IMWG 2006 i 2016 (Kumar i in.).

3. Szczegółowe kryteria zwiększania dawki i zwiększania dawki:

   1. Zwiększanie dawki w fazie 1: od pacjentów wymagane będzie przyjmowanie TCE RRMM (w tym inhibitora proteasomu (PI) (≥ 2 cykle lub 2 miesiące leczenia), leku immunomodulującego (IMiD)) (≥ 2 cykle lub 2 miesiące leczenia) oraz przeciwciała CD38 (≥ 2 cykle lub 2 miesiące leczenia) po otrzymaniu ≥ 3 wcześniejszych linii leczenia. Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na BCMA. (Dopuszcza się osoby, które przerwały terapię PI/IMiD/Cluster of Differentiation 38 (CD38) z powodu ciężkiego zdarzenia niepożądanego po < 2 miesiącach)
   2. Kohorta ze zwiększeniem dawki: Pacjenci z RRMM będą oporni na lenalidomid, z TCE (wystawieni na terapię przeciwciałami IMiD, PI i CD38 (≥ 2 cykle lub 2 miesiące leczenia w każdym przypadku) i otrzymali ≥ 2 wcześniejsze linie leczenia. Wcześniejsza terapia celowana BCMA jest dozwolona, ​​ale nie wymagana. (Dopuszcza się osoby, które przerwały terapię PI/IMiD/CD38 z powodu ciężkiego zdarzenia niepożądanego po < 2 miesiącach. Oporność na lenalidomid definiuje się jako objawy postępującej choroby po leczeniu lenalidomidem (≥ 10 mg lub więcej, ≥ 21 dni/28 dni) lub w ciągu 60 dni od zakończenia leczenia lenalidomidem.)

4. Ma mierzalną chorobę zdefiniowaną jako co najmniej 1 z poniższych:

   1. Stężenie białka M w surowicy ≥ 0,5 g/dl (zwiększanie dawki) i 1,0 g/dl (kohorty ze zwiększaniem dawki)
   2. Białko M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny
   3. Test wolnego łańcucha lekkiego (FLC) w surowicy: dotyczy testu FLC ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) ORAZ nieprawidłowy współczynnik FLC w surowicy (< 0,26 lub > 1,65). (Można zastosować w celu spełnienia kryteriów włączenia choroby mierzalnej u pacjentów, u których choroba nie jest mierzalna na podstawie białka M).
5. Ma status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.

6. Ma odpowiednią wyjściową funkcję narządów, o czym świadczą następujące objawy:

   1. Obliczony klirens kreatyniny > 30 ml/min, oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta, równania Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), 2015) lub według oceny 24-godzinnej zbiórka moczu.
   2. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl, z wyłączeniem bilirubiny Gilberta.
   3. Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × górna granica normy instytucjonalnej (GGN).
   4. Całkowity wapń w surowicy (skorygowany o albuminy surowicy) lub wapń zjonizowany w granicach normy (WNL) (leczenie hiperkalcemii jest dozwolone, a pacjenci mogą się włączyć, jeśli hiperkalcemia powróci do WNL w przypadku standardowego leczenia).

7. Ma odpowiednią wyjściową funkcję hematologiczną, o czym świadczą następujące objawy:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l (szpikowe czynniki wzrostu nie mogą być podawane w ciągu 7 dni (14 dni w przypadku produktów o przedłużonym okresie ważności 1/2).
   2. Hemoglobina ≥ 8 g/dl (dozwolone transfuzje krwinek czerwonych, jeśli niedokrwistość jest związana z chorobą).
   3. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l i brak transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką (bez transfuzji). (W kohortach zwiększających dawkę liczba płytek krwi będzie wynosić ≥ 75 x 10^9/l, bez transfuzji płytek krwi w ciągu poprzednich 7 dni).
8. Przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać co najmniej 2 ujemne wyniki testu ciążowego na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy. Pierwsze badanie należy wykonać w ciągu 10-14 dni, a drugie w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia, jeśli pacjentką jest kobieta w wieku rozrodczym (FCBP; definiowana jako kobieta dojrzała płciowo, która nie przeszła histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników lub ma nie była naturalnie pomenopauzalna przez co najmniej 24 kolejne miesiące).
9. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia i komórek jajowych (komórek jajowych i oocytów) przez cały okres leczenia objętego badaniem oraz przez 3 miesiące po ostatnim leczeniu.

10. Mężczyźni i kobiety wyrażają zgodę na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania i kontynuują stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji przez 3 miesiące po ostatnim leczeniu badanym lekiem.

    1. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na 2 metody niezawodnej kontroli urodzeń jednocześnie w trakcie przyjmowania badanego leku i do 100 dni po ostatniej dawce badanego leku: jedną wysoce skuteczną formę antykoncepcji (podwiązanie jajowodów, wkładka wewnątrzmaciczna, plastry hormonalne [doustne, do wstrzykiwań, plastry przezskórne) , krążki dopochwowe lub implanty] lub wazektomię partnera oraz 1 dodatkową skuteczną metodę antykoncepcji (prezerwatywa męska lateksowa lub syntetyczna, diafragma lub kapturek na szyjkę macicy).
    2. Mężczyźni muszą zgodzić się na używanie lateksowej lub syntetycznej prezerwatywy podczas wszelkich kontaktów seksualnych z kobietami w wieku rozrodczym.
11. Należy zachęcać wszystkich pacjentów do wykonania pełnych szczepień przed rozpoczęciem leczenia, w tym posiadania aktualnych informacji na temat szczepionek przeciwko pneumokokom, corocznej grypie, dawki przypominającej(-ych) choroby koronawirusowej (COVID) oraz wszelkich szczepionek odpowiednich dla wieku. Niedozwolone jest stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek w trakcie leczenia objętego badaniem lub w ciągu 4 tygodni od jego rozpoczęcia.
12. Przedstawił podpisaną świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur lub leczenia specyficznych dla badania.
13. Musi wyrazić zgodę i być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu, w tym obserwacji pod kątem całkowitego przeżycia.

Kryteria wyłączenia:

1. Występuje utrzymująca się, klinicznie istotna toksyczność (stopień ≥ 2; według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0) wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyłączeniem dozwolonego łysienia i z wyłączeniem nieprawidłowości laboratoryjnych stopnia 2 i 3 (w tym badań hematologicznych) nieprawidłowości), jeśli u uczestników nie występują objawy, badacz nie uważa ich za istotne klinicznie i można je leczyć za pomocą dostępnych terapii medycznych.
2. Ma neuropatię obwodową stopnia ≥ 3. stopnia NCI CTCAE o dowolnej etiologii lub neuropatię obwodową stopnia ≥ 2. z bólem.
3. Otrzymał leczenie cytotoksyczne (alkilatory) w ciągu 3 tygodni, biologiczne (IMiD/PI) w ciągu 2 tygodni, terapie celowane (przeciwciała monoklonalne) w ciągu 4 tygodni, chimeryczny receptor antygenu (CAR) komórki T (CAR-T) lub autologiczne komórki macierzyste przeszczep w ciągu 3 miesięcy lub jakąkolwiek nową terapię w ciągu 5-1/2 życia terapii.
4. Czy przeszedł radioterapię w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku, chyba że ekspozycja szpiku była mniejsza niż 5%, wówczas bez ograniczeń.
5. Czy stosował wcześniej jakąkolwiek terapię bispecyficznym przeciwciałem ukierunkowanym na GPRC5D lub terapię GPRC5D CAR-T lub był wcześniej leczony lekiem Iber.
6. Ma jakąkolwiek aktywną lub niekontrolowaną infekcję, w tym jakąkolwiek infekcję wirusową, bakteryjną lub grzybiczą; i/lub HIV, aktywne zapalenie wątroby (Hep) C i aktywna wirusowe zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HB) (HBsAg) (+), antygen rdzeniowy HB (HBcAb) (+) lub (+) Kwas dezoksyrybonukleinowy Hep B (DNA) metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (pcr), kwas rybonukleinowy Hep C (RNA) (+) metodą pcr. Pacjenci, którzy otrzymali terapię zastępczą dożylną immunoglobuliną (IVIG), mogą uzyskać (+) wyniki HBcAb w wyniku terapii IVIG. Pacjenci ci mogą się zapisać, jeśli wynik testu PCR DNA Hep B jest ujemny. Pacjenci ci muszą być leczeni przeciwwirusowo i monitorowani pod kątem DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) przez cały okres leczenia zgodnie z lokalnymi wytycznymi i wskazaniami klinicznymi.
7. Ma dodatkowy aktywny nowotwór złośliwy, który może zakłócać ocenę punktów końcowych badania. Jeżeli u pacjenta w przeszłości występował nowotwór (aktywny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed przystąpieniem do badania) ze znacznym potencjałem nawrotu, należy to omówić ze sponsorem/badaczem przed przystąpieniem do badania. Kwalifikują się pacjenci ze współistniejącymi rozpoznaniami nowotworowymi: nieczerniakowy rak skóry i rak in situ (w tym rak przejściowokomórkowy, rak szyjki macicy, rak odbytu, rak przewodowy in situ (DCIS) i czerniak in situ), każdy nowotwór usunięty z zamiarem wyleczenia, niski nowotwór złośliwy niewymagający leczenia.
8. Jest w ciąży lub karmi piersią.

9. Ma klinicznie istotną chorobę układu krążenia, w tym między innymi:

   1. Niekontrolowana lub jakakolwiek zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association
   2. Niekontrolowana dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilna dławica piersiowa lub udar w ciągu 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania
   3. Niekontrolowane nadciśnienie lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu, których nie można kontrolować lekami.
10. Ma aktywne POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia/obrzęk, białko monoklonalne, zespół skórny), amyloidozę świetlną amyloidową (AL), pierwotną białaczkę plazmatyczną lub aktywny ośrodkowy układ nerwowy (OUN) lub szpiczaka miąższowego/leptomeningowego.
11. Ma niekontrolowaną, istotną klinicznie dysfunkcję narządów, która w opinii badacza naraża pacjenta na znaczne ryzyko toksyczności wynikającej z badanej terapii.
12. Przebył niedawno poważną operację w ciągu 4 tygodni lub poważną chorobę przewodu pokarmowego, która zakłóca wchłanianie leków doustnych z przewodu pokarmowego.
13. ma chorobę, w tym chorobę autoimmunologiczną, wymagającą leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik prednizonu > 10 mg na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem badanej terapii. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki zastępcze nadnerczy <10 mg na dobę w postaci odpowiednika prednizonu są dozwolone, jeśli nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna.
14. Otrzymał leczenie allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku i jeśli minęło > 6 miesięcy od allogenicznego przeszczepienia komórek macierzystych (alloSCT), musi przerwać wszelką immunosupresję i nie stwierdzać aktywnej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). .
15. Niekontrolowana padaczka lub nowe/niedawne napady padaczkowe w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania.
16. Żywa szczepionka podana w ciągu 4 tygodni przed badaną terapią.