Talquetamab in combinatie met Iberdomide en dexamethason voor recidiverend of refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw ≥ 18 jaar.
2. Heeft een voorgeschiedenis van (h/o) MM (gebaseerd op de criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG)) en heeft nu aanwijzingen voor recidiverende of refractaire MM. RRMM van progressieve ziekte zoals gedefinieerd door de IMWG-criteria van 2006 en 2016 (Kumar et al.).

3. Specifieke criteria voor dosisescalatie en dosisuitbreiding:

   1. Fase 1 dosisescalatie: patiënten moeten TCE RRMM krijgen (inclusief een proteasoomremmer (PI) (≥ 2 cycli of 2 maanden behandeling), een immunomodulerend geneesmiddel (IMiD)) (≥ 2 cycli of 2 maanden behandeling) en een CD38-antilichaam (≥ 2 cycli of 2 maanden behandeling) na ontvangst van ≥ 3 eerdere therapielijnen. Voorafgaande blootstelling aan BCMA is toegestaan. (Proefpersonen met stopgezette behandeling met PI/IMiD/Cluster of differentiation 38 (CD38) vanwege ernstige bijwerkingen na < 2 maanden zijn toegestaan)
   2. Dosisexpansiecohort: RRMM-patiënten zullen lenalidomide-refractair zijn, TCE (blootgesteld aan IMiD-, PI- en CD38-antilichaamtherapie (≥ 2 cycli of 2 maanden behandeling voor elk) en ≥ 2 eerdere therapielijnen hebben gekregen. Voorafgaande gerichte BCMA-therapie is toegestaan, maar niet vereist. (Proefpersonen bij wie de PI/IMiD/CD38-therapie is stopgezet vanwege ernstige bijwerkingen na < 2 maanden zijn toegestaan. Lenalidomide-refractair wordt gedefinieerd als bewijs van progressieve ziekte bij lenalidomide (≥ 10 mg of meer, ≥ 21 dagen/28) of binnen 60 dagen na het stoppen van de behandeling met lenalidomide.)

4. Heeft een meetbare ziekte gedefinieerd als ten minste 1 van de volgende:

   1. Serum M-eiwit ≥ 0,5 g/dl (dosisescalatie) en 1,0 g/dl (dosisuitbreidingscohorten)
   2. Urine M-eiwit ≥ 200 mg/24 uur
   3. Serumvrije lichte keten (FLC)-test: betrokken FLC-test ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) EN een abnormale serum-FLC-ratio (< 0,26 of > 1,65). (Kan worden gebruikt om te voldoen aan de inclusiecriteria van meetbare ziekte bij patiënten die geen meetbare ziekte door M-eiwit hebben).
5. Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 of 1.

6. Heeft een adequate basisorgaanfunctie, zoals blijkt uit het volgende:

   1. Berekende creatinineklaring > 30 ml/min zoals beoordeeld met de Cockcroft-Gault-vergelijking, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-vergelijking (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), 2015) of zoals beoordeeld met 24-uurs urine verzamelen.
   2. Serumbilirubine ≤ 1,5 mg/dl, exclusief de ziekte van Gilbert.
   3. Aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALT) ≤ 2,5 × institutionele bovengrens normaal (ULN).
   4. Totaal serumcalcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) of geïoniseerd calcium binnen normale grenzen (WNL) (behandeling van hypercalciëmie is toegestaan ​​en patiënten kunnen zich inschrijven als hypercalciëmie terugkeert naar WNL met standaardbehandeling).

7. Heeft bij aanvang een adequate hematologische functie, zoals blijkt uit het volgende:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l (myeloïde groeifactoren mogen niet binnen 7 dagen zijn toegediend (14 dagen voor producten met verlengde 1/2 levensduur).
   2. Hemoglobine ≥ 8 g/dl (transfusies van rode bloedcellen toegestaan, op voorwaarde dat de bloedarmoede ziektegerelateerd is).
   3. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/l en geen bloedplaatjestransfusies gedurende de 7 dagen vóór de eerste dosis (zonder transfusies). (Cohorten met dosisuitbreiding mogen een aantal bloedplaatjes hebben van ≥ 75 x 10^9/l zonder bloedplaatjestransfusies gedurende de voorgaande 7 dagen).
8. Er moeten ten minste 2 negatieve serum-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-zwangerschapstestresultaten zijn verkregen vóór aanvang van de behandeling. De eerste test moet binnen 10-14 dagen worden uitgevoerd en de tweede binnen 24 uur vóór aanvang van de behandeling als de patiënt een vrouw is die zwanger kan worden (FCBP; gedefinieerd als een seksueel volwassen vrouw die geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of een niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden).
9. Mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen geen sperma en eicellen (eicellen en eicellen) te doneren tijdens de studietherapie en gedurende 3 maanden na de laatste behandeling.

10. Mannen en vrouwen komen overeen aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende de duur van het onderzoek, en zullen aanvaardbare anticonceptiemethoden blijven gebruiken gedurende 3 maanden na de laatste behandeling met de onderzoeksbehandeling.

    1. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de onderzoeksbehandeling en tot 100 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling akkoord gaan met twee methoden voor betrouwbare anticonceptie: één zeer effectieve vorm van anticonceptie (afbinden van de eileiders, spiraaltje, hormonale [orale, injecteerbare, transdermale pleisters vaginale ringen of implantaten] of vasectomie van de partner, en 1 aanvullende effectieve anticonceptiemethode (mannenlatex of synthetisch condoom, pessarium of pessarium).
    2. Mannen moeten ermee instemmen altijd een latex of synthetisch condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met vrouwen die zich kunnen voortplanten.
11. Alle patiënten moeten worden aangemoedigd om volledig te worden gevaccineerd voordat de behandeling wordt gestart, inclusief het op de hoogte zijn van vaccins tegen pneumokokken, jaarlijkse griep, booster(s) voor de ziekte van het coronavirus (COVID) en elk leeftijdsgeschikt vaccin. Levende verzwakte vaccins zijn niet toegestaan ​​tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 4 weken na aanvang van de behandeling.
12. Heeft ondertekende geïnformeerde toestemming gegeven vóór aanvang van een studiespecifieke procedure of behandeling.
13. Moet akkoord gaan met en in staat zijn zich te houden aan het schema voor studiebezoeken en andere protocolvereisten, inclusief follow-up voor de algehele overleving.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft aanhoudende klinisch significante toxiciteiten (graad ≥ 2; volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 van het National Cancer Institute (NCI) van eerdere antikankertherapie (exclusief alopecia, wat is toegestaan) en met uitzondering van graad 2 en 3 laboratoriumafwijkingen (inclusief hematologische afwijkingen) als deelnemers geen symptomen vertonen, door de onderzoeker niet als klinisch significant worden beschouwd en kunnen worden behandeld met beschikbare medische therapieën.
2. Heeft NCI CTCAE graad ≥ 3 perifere neuropathie door welke etiologie dan ook of graad ≥ 2 perifere neuropathie met pijn.
3. Heeft binnen 3 weken een behandeling ondergaan met cytotoxische middelen (alkylatoren), binnen 2 weken biologische (IMiD's/PI's), gerichte therapieën (monoklonale antilichamen) binnen 4 weken, chimere antigeenreceptor (CAR), T-cel (CAR-T) of autologe stamcel transplantatietherapie binnen 3 maanden of een nieuwe therapie binnen 5-1/2 leven na de behandeling.
4. Heeft binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoekstherapie bestralingstherapie ondergaan, tenzij de blootstelling aan beenmerg minder dan 5% bedraagt, dan is er geen limiet.
5. Heeft eerder een GPRC5D-gerichte bispecifieke antilichaamtherapie of GPRC5D CAR-T-therapie ondergaan of heeft eerder een behandeling met Iber ondergaan.
6. Heeft een actieve of ongecontroleerde infectie, waaronder een virale, bacteriële of schimmelinfectie; en/of HIV, actieve hepatitis (Hep) C en actieve Hep B (hepatitis B (HB) oppervlakte-antigeen (HBsAg) (+), HB-kernantigeen (HBcAb) (+) of (+) Hep B-deoxyribonucleïnezuur (DNA) door polymerasekettingreactie (pcr), Hep C-ribonucleïnezuur (RNA) (+) door pcr. Patiënten die een vervangingstherapie met intraveneuze immunoglobulinetherapie (IVIG) hebben gekregen, kunnen (+) HBcAb-resultaten hebben als gevolg van de IVIG-therapie. Deze patiënten kunnen zich inschrijven als Hep B-DNA via pcr-test negatief is. Deze patiënten moeten antivirale therapie krijgen en gedurende de gehele onderzoekstherapie worden gecontroleerd op DNA van het hepatitis B-virus (HBV), volgens lokale richtlijnen en zoals klinisch geïndiceerd.
7. Heeft een aanvullende actieve maligniteit die de beoordeling van de eindpunten van het onderzoek kan verstoren. Als de patiënt een voorgeschiedenis van kanker heeft (actieve maligniteit binnen 2 jaar vóór aanvang van het onderzoek) met aanzienlijke kans op recidief, moet dit vóór aanvang van het onderzoek met de sponsor/onderzoeker worden besproken. Patiënten met de volgende gelijktijdige neoplastische diagnoses komen in aanmerking: niet-melanoom huidkanker en carcinoom in situ (waaronder transitioneel celcarcinoom, baarmoederhalskanker, anaal carcinoom, ductaal carcinoom in situ (DCIS) en melanoom in situ), elke vorm van kanker die curatief is verwijderd, laag kanker van een graad die geen therapie vereist.
8. Is zwanger of geeft borstvoeding.

9. Heeft klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder, maar niet beperkt tot:

   1. Ongecontroleerd of een New York Heart Association klasse 3 of 4 congestief hartfalen
   2. Ongecontroleerde angina pectoris, voorgeschiedenis van een hartinfarct, instabiele angina pectoris of beroerte binnen 6 maanden vóór aanvang van het onderzoek
   3. Ongecontroleerde hypertensie of klinisch significante aritmieën die niet onder controle zijn door medicatie.
10. Heeft actieve GEDICHTEN (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie/oedeem, monoklonaal eiwit, huidsyndroom), amyloïde lichte (AL) amyloïdose, primaire plasmacelleukemie of actief centraal zenuwstelsel (CZS) of parenchymaal/leptomeningeaal myeloom.
11. Heeft een ongecontroleerde, klinisch significante orgaandisfunctie waardoor de patiënt volgens de onderzoeker een aanzienlijk risico zou lopen op toxiciteit als gevolg van de onderzoekstherapie.
12. Heeft een recente grote operatie binnen 4 weken gehad of een significante gastro-intestinale (GI) ziekte die de GI-absorptie van orale medicatie zou verstoren.
13. Heeft een aandoening, waaronder een auto-immuunziekte, die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór toediening van de onderzoekstherapie. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en bijniersubstitutiedoses <10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
14. Heeft een behandeling met allogene stamceltransplantatie ondergaan binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en als > 6 maanden na allogene stamceltransplantatie (alloSCT) geen immunosuppressie meer aanwezig is en er geen bewijs is van actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) .
15. Ongecontroleerde epilepsie of nieuwe/recente aanvalsactiviteit binnen 6 maanden na deelname aan het onderzoek.
16. Levend vaccin toegediend binnen 4 weken voorafgaand aan de onderzoekstherapie.