Medicina de precisión en pacientes con colangiocarcinoma irresecable: radioembolización y terapia biológica combinada (PM-CARE)

Criterios de inclusión:

• Capaz de otorgar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la Unión Europea [UE]) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Pacientes con colangiocarcinoma intrahepático de predominio hepático con tasa intermedia/alta de recurrencia temprana calculada según https://k-sahara.shinyapps.io/Veryearlyrecurrence/.
• Pacientes con edades > 18 a ≤ 80 años en el momento del ingreso al estudio;
• Peso corporal >30 kg
• Diagnóstico confirmado por sospecha o biopsia de iCC, no tratado previamente con terapias sistémicas o quirúrgicas, incluido el no inscrito previamente en otro estudio clínico con un producto en investigación;
• Función hepática preservada según se define como: Child Pugh Clase A; Modelo para puntuación de enfermedad hepática en etapa terminal (MELD) <10; Función de captación futura del remanente hepático (FLR) ≥2,7%/min/m2 en gammagrafía hepatobiliar con mebrofenina con tecnecio-99m y volumen FLR> 30% del volumen hepático funcional total para un hígado normal, o > 40% del volumen hepático funcional total si el hígado ha sido dañado por una enfermedad hepática crónica, colestasis, esteatohepatitis o diabetes;
• No hay contraindicaciones técnicas para TARE según lo confirmado mediante angiografía y gammagrafía previas al procedimiento;
• Las pruebas de ADN para el virus de la hepatitis B (VHB) y las pruebas de ARN para el virus de la hepatitis C (VHC) son negativas en el cribado;
• Función cardíaca y pulmonar adecuada;
• Puntuación de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 o 1;
• Función renal y hepática adecuada según lo indicado por: creatinina sérica <2 veces el límite superior de la tasa de filtración glomerular normal y estimada (TFGe) ≥30 ml/min o 1,73 m2; aclaramiento de creatinina (CL) medido >40 ml/min o CL de creatinina calculado >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976*) o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina; Fosfatasa alcalina (ALP), alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 veces el límite superior normal (LSN) y bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior normal institucional (LSN) (esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se les permitirá únicamente en consulta con su médico);
• Hemoglobina ≥9 g/dL, recuento de plaquetas ≥75.000/mm3, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterio de exclusión:

• Cáncer clasificado como de tipo combinado o mixto (carcinoma hepatocelular CHC y CCI) en el examen histopatológico de selección;
• Clase B de Child-Pugh o más o evidencia de hipertensión portal grave en el momento de la selección o en cualquier momento hasta el inicio inclusive;
• Antecedentes de hemorragia gastrointestinal importante que requirió intervención médica dentro de los 30 días anteriores a la evaluación o al inicio;
• Hipersensibilidad conocida a los agentes de quimioterapia específicos de tumores utilizados durante el estudio;
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio;
• Trasplante alogénico previo de médula ósea, trasplante de riñón o hígado, es decir, antecedentes de trasplante de órganos alogénico;
• Infección viral, bacteriana o fúngica activa, clínicamente relevante para la evaluación de idoneidad;
• Historial actual o evidencia de enfermedades neuropsiquiátricas, incluida depresión, esquizofrenia, trastorno bipolar, deterioro de la función cognitiva, demencia o tendencia suicida;
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis,etc]). Las siguientes son excepciones a este criterio: Pacientes con vitíligo o alopecia; Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal; Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica; Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio; Pacientes con enfermedad celíaca controlados únicamente con dieta;
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave, como un accidente cerebrovascular previo, enfermedad de las arterias coronarias que requiera cirugía o arritmias no resueltas en los últimos 6 meses;
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia);
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos (EA) o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto: neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia; Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad; Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Historia de carcinomatosis leptomeníngea;
• Evidencia de cualquier malignidad hematológica;
• Historia de inmunodeficiencia primaria activa - Positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 o 2 (VIH-1, VIH-2) (suero o ARN) - y/o antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo y/o activo Infección por Treponema pallidum o Mycoplasma (infección tuberculosa activa); Infección por hepatitis activa conocida, anticuerpo positivo contra el virus de la hepatitis C (VHC), antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg) o anticuerpo central del VHB (anti-HBc), en el momento del cribado. Son elegibles los participantes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anti-HBc y ausencia de HBsAg). Los participantes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC;
• Abuso de alcohol en los 2 meses anteriores al estudio u otro abuso de sustancias en los 6 meses anteriores al estudio;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia o mujeres que planean quedar embarazadas;
• Diátesis hemorrágica conocida o antecedentes de sangrado anormal o cualquier otra anomalía de la coagulación conocida que pueda contraindicar cirugía o biopsias futuras;
• Uso de inmunosupresores sistémicos o esteroides (equivalente de prednisona > 10 mg/día);
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Las siguientes son excepciones a este criterio: esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente; Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad;
• Condiciones autoinmunes activas.
• Se excluirán de la inscripción los pacientes que pesen <30 kg;
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio;
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación (IP). Nota: Es aceptable la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos.
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 90 días después de la última dosis de IP y hasta 90 días después de la última dosis;
• Presencia de cortocircuito hepatopulmonar >20% en la angiografía diagnóstica/99mTC-MAA.
• Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab independientemente de la asignación al grupo de tratamiento;
• Presencia de derivación hepatopulmonar >20 % en la angiografía diagnóstica/99mTC-MAA;
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.