Medicina di precisione nei pazienti affetti da colangiocarcinoma non resecabile: radioembolizzazione e terapia biologica combinata (PM-CARE)

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta localmente (Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione Europea [UE]) ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
• Pazienti con colangiocarcinoma intraepatico a predominanza epatica con tasso intermedio/alto di recidiva precoce calcolato secondo https://k-sahara.shinyapps.io/Veryearlyrecurrence/.
• Pazienti di età compresa tra > 18 e ≤ 80 anni al momento dell'arruolamento nello studio;
• Peso corporeo >30 kg
• Diagnosi sospetta o confermata dalla biopsia di iCC, non precedentemente trattati con terapie sistemiche o chirurgiche, compresi quelli non precedentemente arruolati in un altro studio clinico con un prodotto sperimentale;
• Funzionalità epatica preservata come definita come: Child Pugh Classe A; Modello per il punteggio MELD (End Stage Liver Disease Score) <10; Funzione di assorbimento futuro dei residui epatici (FLR) ≥ 2,7%/min/m2 sulla scintigrafia epatobiliare con tecnezio-99m-mebrofenina e volume FLR > 30% del volume funzionale totale del fegato per un fegato normale, o > 40% del volume funzionale totale del fegato se il fegato è stato danneggiato da malattia epatica cronica, colestasi, steatoepatite o diabete;
• Nessuna controindicazione tecnica alla TARE come confermato da angiografia e scintigrafia pre-procedurali;
• Test DNA per il virus dell’epatite B (HBV) e test RNA per il virus dell’epatite C (HCV) negativi allo Screening;
• Funzione cardiaca e polmonare adeguata;
• Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1;
• Funzionalità renale ed epatica adeguata come indicata da: creatinina sierica <2 volte il limite superiore del normale e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 ml/min o 1,73 m2; clearance della creatinina misurata (CL) >40 mL/min o CL della creatinina calcolata >40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976*) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina; Fosfatasi alcalina (ALP), alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 volte il limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) (questo non si applica a pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo dopo aver consultato il proprio medico);
• Emoglobina ≥ 9 g/dl, conta piastrinica ≥ 75.000/mm3, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109 /l
• Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up.
• Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane

Criteri di esclusione:

• Tumore classificato come tipo combinato o misto (HCC epatocellulare e ICC) allo screening-esame istopatologico;
• Classe Child-Pugh B o superiore o evidenza di grave ipertensione portale allo screening o in qualsiasi momento fino al basale compreso;
• Storia di sanguinamento gastrointestinale maggiore che ha richiesto un intervento medico entro 30 giorni prima dello screening o del basale;
• Ipersensibilità nota agli agenti chemioterapici specifici per il tumore utilizzati durante lo studio;
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio;
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo, trapianto di rene o di fegato, ovvero - storia di trapianto di organi allogenici;
• Infezione virale, batterica o fungina attiva, clinicamente rilevante per la valutazione di idoneità;
• Anamnesi attuale o evidenza di malattie neuropsichiatriche, tra cui depressione, schizofrenia, disturbo bipolare, compromissione della funzione cognitiva, demenza o tendenza al suicidio;
• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio: pazienti con vitiligine o alopecia; Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva; Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica; I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo aver consultato il medico dello studio; Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta;
• Storia di gravi malattie cardiovascolari come un precedente ictus, malattia coronarica che ha richiesto un intervento chirurgico o aritmie irrisolte negli ultimi 6 mesi;
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza);
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (EA) o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
• Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di: tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva; Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia; Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Storia di carcinosi leptomeningea;
• Evidenza di qualsiasi tumore maligno ematologico;
• Anamnesi di immunodeficienza primaria attiva - Positiva per il virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 o 2 (HIV-1, HIV-2) (siero o RNA) - e/o antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) positivo e/o infezione attiva da Treponema pallidum o Micoplasma (infezione tubercolare attiva); Infezione da epatite attiva nota, positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV), all'antigene di superficie (HBsAg) del virus dell'epatite B (HBV) o all'anticorpo core dell'HBV (anti-HBc), allo screening. Sono idonei i partecipanti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anti-HBc e assenza di HBsAg). I partecipanti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV;
• Abuso di alcol nei 2 mesi precedenti lo studio o abuso di altre sostanze nei 6 mesi precedenti lo studio;
• Donne incinte, che allattano o che intendono iniziare una gravidanza;
• Diatesi emorragica nota o storia di sanguinamento anomalo o qualsiasi altra anomalia nota della coagulazione che possa controindicare futuri interventi chirurgici o biopsie;
• Uso di immunosoppressori sistemici o steroidi (equivalente di prednisone > 10 mg/die);
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Le seguenti sono eccezioni a questo criterio: steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio iniezione intra articolare); Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente; Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità;
• Condizioni autoimmuni attive
• I pazienti di peso <30 kg saranno esclusi dall'arruolamento;
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio;
• Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale (IP). Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di IP e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose;
• Presenza di shunt epatopolmonare >20% all'angiografia diagnostica/99mTC-MAA.
• Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico su durvalumab indipendentemente dall’assegnazione del braccio di trattamento;
• Presenza di shunt epatopolmonare >20% all'angiografia diagnostica/99mTC-MAA;
• Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.