Прецизионная медицина у больных неоперабельной холангиокарциномой: радиоэмболизация и комбинированная биологическая терапия (PM-CARE)

Критерии включения:

• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (Директива Европейского Союза [ЕС] о конфиденциальности данных), полученное от пациента/законного представителя перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Пациенты с преобладающей внутрипеченочной холангиокарциномой печени со средней/высокой частотой ранних рецидивов, рассчитанной согласно https://k-sahara.shinyapps.io/Veryearlyrecurrence/.
• Пациенты в возрасте от > 18 до ≤ 80 лет на момент включения в исследование;
• Масса тела >30 кг
• Подозрение или биопсия подтвердили диагноз ИКК, ранее не лечившегося системными или хирургическими методами лечения, в том числе ранее не включенного в другое клиническое исследование с использованием исследуемого продукта;
• Сохраненная функция печени по определению: класс А по Чайлд-Пью; Модель оценки конечной стадии заболевания печени (MELD) <10; Функция поглощения будущего остатка печени (FLR) ≥2,7%/мин/м2 при гепатобилисцинтиграфии с технецием-99m меброфенином и объеме FLR> 30 % от общего функционального объема печени для нормальной печени или > 40 % от общего функционального объема печени, если печень поврежден хроническим заболеванием печени, холестазом, стеатогепатитом или диабетом;
• Никаких технических противопоказаний к TARE, подтвержденных предпроцедурной ангиографией и сцинтиграфией;
• Тесты ДНК на вирус гепатита B (HBV) и тесты на РНК вируса гепатита C (HCV) при скрининге оказались отрицательными;
• Адекватная функция сердца и легких;
• Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1;
• Адекватная функция почек и печени, о чем свидетельствуют: креатинин сыворотки <2x верхний предел нормы и расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥30 мл/мин или 1,73 м2; измеренный клиренс креатинина (Клиренс) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976*) или путем 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина; Щелочная фосфатаза (ЩФ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5 раз превышают верхнюю границу нормы (ВГН), а общий билирубин ≤ 1,5 раза превышает институциональную верхнюю границу нормы (ВГН) (это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия преимущественно неконъюгированной формы при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации с врачом);
• Гемоглобин ≥9 г/дл, количество тромбоцитов ≥75 000/мм3, абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 x 109/л
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также плановые посещения и обследования, включая последующее наблюдение.
• Ожидаемая продолжительность жизни должна составлять не менее 12 недель.

Критерий исключения:

• Рак классифицируется как комбинированный или смешанный тип (ГЦК гепатоцеллюлярный рак и ИКК) при скринингово-гистологическом исследовании;
• класс B или выше по Чайлд-Пью или признаки тяжелой портальной гипертензии при скрининге или в любое время до исходного уровня включительно;
• Большое желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, потребовавшее медицинского вмешательства в течение 30 дней до скрининга или исходного уровня;
• Известная гиперчувствительность к опухолеспецифическим химиотерапевтическим агентам, использованным во время исследования;
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата;
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга, почки или печени, т.е. - аллогенная трансплантация органов в анамнезе;
• Активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция, клинически значимая для оценки пригодности;
• Текущая история или признаки нервно-психических заболеваний, включая депрессию, шизофрению, биполярное расстройство, нарушение когнитивной функции, деменцию или суицидальную тенденцию;
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются: пациенты с витилиго или алопецией; Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильным при заместительной гормональной терапии; Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии; Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем; Пациенты с целиакией, контролируемой только диетой;
• Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, такие как перенесенный инсульт, ишемическая болезнь сердца, требующая хирургического вмешательства, или неразрешенные аритмии в течение последних 6 месяцев;
• Средний интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут);
• Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения нежелательных явлений (НЯ) или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением: злокачественного новообразования, лечение которого проводилось с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы IP и при низком потенциальном риске рецидива; Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания; Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• Лептоменингеальный карциноматоз в анамнезе;
• Доказательства любого гематологического злокачественного новообразования;
• Активный первичный иммунодефицит в анамнезе - Положительный результат на вирус иммунодефицита человека типа 1 или 2 (ВИЧ-1, ВИЧ-2) (сыворотка или РНК) - и/или положительный поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и/или активная инфекция Treponema pallidum или Микоплазма (активная туберкулезная инфекция); Известная активная инфекция гепатита, положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС), поверхностный антиген вируса гепатита В (ВГВ) (HBsAg) или коровые антитела к ВГВ (анти-HBc) при скрининге. Право на участие имеют участники с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие анти-HBc и отсутствие HBsAg). Участники с положительным результатом на антитела к ВГС допускаются только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС;
• Злоупотребление алкоголем за 2 месяца до исследования или злоупотребление другими психоактивными веществами за 6 месяцев до исследования;
• Беременные или кормящие женщины или женщины, планирующие забеременеть;
• Известный геморрагический диатез или аномальное кровотечение в анамнезе или любое другое известное нарушение коагуляции, которое может служить противопоказанием для будущей операции или биопсии;
• Использование системных иммунодепрессантов или стероидов (эквивалент преднизолона> 10 мг/день);
• Текущий или предшествующий прием иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема первой дозы дурвалумаба. Исключением из этого критерия являются: интраназальные, ингаляционные, топические стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции); Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента; Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности;
• Активные аутоиммунные состояния
• Пациенты весом <30 кг будут исключены из набора;
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата;
• Крупная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого продукта (ИП). Примечание. Местное хирургическое вмешательство при изолированных поражениях в паллиативных целях допускается.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИП. Примечание. Пациенты, если они включены в программу, не должны получать живую вакцину во время ИП и в течение до 90 дней после последней дозы ИП и до 90 дней после последней дозы;
• Наличие гепатопульмонального шунта >20% при диагностической ангиографии/99mTC-MAA.
• Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения;
• Наличие гепатопульмонального шунта >20% при диагностической ангиографии/99mTC-MAA;
• Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.