Precisionsmedicin hos patienter med inoperabelt kolangiokarcinom: radioembolisering och kombinerad biologisk terapi (PM-CARE)

Inklusionskriterier:

• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (Europeiska unionens [EU] datasekretessdirektiv) erhållits från patienten/juridiska ombudet innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
• Patienter med leverpredominerande intrahepatisk kolangiokarcinom med medelhög/hög frekvens av tidigt återfall beräknat enligt https://k-sahara.shinyapps.io/Veryearlyrecurrence/.
• Patienter i åldern > 18 till ≤ 80 vid tidpunkten för studiestart;
• Kroppsvikt >30 kg
• Misstanke eller biopsi bekräftad diagnos av iCC, som inte tidigare behandlats med systemiska eller kirurgiska terapier, inklusive inte tidigare inskriven i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt;
• Bevarad leverfunktion enligt definitionen: Child Pugh Klass A; Modell för slutstadiet leversjukdomspoäng (MELD) <10; Future Liver Remnant (FLR)-upptagsfunktion ≥2,7 %/min/m2 på teknetium- 99m mebrofenin hepatobiliär scintigrafi och FLR-volym > 30 % av total funktionell levervolym för en normal lever, eller > 40 % av total funktionell levervolym om levern har skadats av kronisk leversjukdom, kolestas, steatohepatit eller diabetes;
• Inga tekniska kontraindikationer mot TARE som bekräftats av angiografi och scintigrafi före proceduren;
• DNA-tester för hepatit B-virus (HBV) och RNA-tester för hepatit C-virus (HCV) negativa vid screening;
• Tillräcklig hjärt- och lungfunktion;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng 0 eller 1;
• Tillräcklig njur- och leverfunktion som indikeras av: serumkreatinin <2x övre gräns för normal och uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥30ml/min eller 1,73m2; uppmätt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beräknat kreatinin CL>40 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976*) eller genom 24-timmars urinsamling för bestämning av kreatininclearance; Alkaliskt fosfatas (ALP), alaninaminotransferas (ALT) och/eller aspartataminotransferas (AST) ≤ 5 gånger den övre normalgränsen (ULN) och total bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (detta gäller inte för patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som övervägande är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare;
• Hemoglobin ≥9 g/dL, trombocytantal ≥75 000/mm3, absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
• Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor

Exklusions kriterier:

• Cancer klassificerad som en kombinerad eller blandad typ (HCC hepatocelulärt karcinom och ICC) vid screening -histopatologisk undersökning;
• Child-Pugh klass B eller mer eller tecken på allvarlig portal hypertoni vid screening eller när som helst upp till och inklusive baslinjen;
• Anamnes på större gastrointestinala blödningar som krävde medicinsk intervention inom 30 dagar före screening eller baslinje;
• Känd överkänslighet mot tumörspecifika kemoterapimedel som används under studien;
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen;
• Tidigare allogen benmärgstransplantation, njur- eller levertransplantation, dvs - historia av allogen organtransplantation;
• Aktiv viral, bakteriell eller svampinfektion, kliniskt relevant för bedömning av lämplighet;
• Aktuell historia eller bevis på neuropsykiatriska sjukdomar, inklusive depression, schizofreni, bipolär sjukdom, nedsatt kognitiv funktion, demens eller suicidbenägenhet;
• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium: Patienter med vitiligo eller alopeci; Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning; Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi; Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren; Patienter med celiaki kontrollerad av enbart diet;
• Historik av allvarlig hjärt-kärlsjukdom såsom en tidigare stroke, kranskärlssjukdom som kräver operation eller olösta arytmier under de senaste 6 månaderna;
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum);
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar (AE) eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• En annan primär malignitet i anamnesen förutom: malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall; Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom; Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
• Historik av leptomeningeal karcinomatos;
• Bevis på någon hematologisk malignitet;
• Historik med aktiv primär immunbrist - Positiv för humant immunbristvirus typ 1 eller 2 (HIV-1, HIV-2) (serum eller RNA) - och/eller hepatit B-virus ytantigen (HBsAg) positiv och/eller aktiv Treponema pallidum-infektion eller Mykoplasma (aktiv tuberkulosinfektion); Känd aktiv hepatitinfektion, positiv hepatit C virus (HCV) antikropp, hepatit B virus (HBV) ytantigen (HBsAg) eller HBV kärnantikropp (anti-HBc), vid screening. Deltagare med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaro av anti-HBc och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Deltagare som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA;
• Alkoholmissbruk under de 2 månaderna före studien eller annat drogmissbruk under de 6 månaderna före studien;
• Gravida eller ammande kvinnor eller kvinnor som planerar att bli gravida;
• Känd blödningsdiatese eller historia av onormal blödning eller någon annan känd koagulationsavvikelse som kan kontraindicera framtida operation eller biopsier;
• Användning av systemiska immunsuppressiva medel eller steroider (prednisonekvivalent > 10 mg/dag);
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium: Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion); Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner;
• Aktiva autoimmuna tillstånd
• Patienter som väger <30 kg kommer att uteslutas från registrering;
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen;
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av Investigational produkt (IP). Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin när de får IP och upp till 90 dagar efter den sista dosen av IP och upp till 90 dagar efter den sista dosen;
• Förekomst av hepatopulmonell shunt >20 % vid diagnostisk angiografi/99mTC-MAA.
• Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab, oavsett behandlingsarmstilldelning;
• Förekomst av hepatopulmonell shunt >20 % vid diagnostisk angiografi/99mTC-MAA;
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.