Precizní medicína u pacientů s neresekabilním cholangiokarcinomem: radioembolizace a kombinovaná biologická léčba (PM-CARE)

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
• Pacienti s intrahepatálním cholangiokarcinomem s převahou jater se střední/vysokou mírou časné recidivy vypočtené podle https://k-sahara.shinyapps.io/Veryearlyrecurrence/.
• Pacienti ve věku > 18 až ≤ 80 let v době vstupu do studie;
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Podezření nebo biopsií potvrzená diagnóza iCC, která nebyla dříve léčena systémovou nebo chirurgickou léčbou, včetně té, která nebyla dříve zařazena do jiné klinické studie s hodnoceným produktem;
• Zachovaná jaterní funkce definovaná jako: Child-Pugh třída A; Model pro skóre konečného stádia jaterního onemocnění (MELD) <10; Funkce budoucího vychytávání zbytků jater (FLR) ≥ 2,7 %/min/m2 při hepatobiliární scintigrafii technecia-99m mebrofeninu a objemu FLR > 30 % celkového funkčního objemu jater pro normální játra nebo > 40 % celkového funkčního objemu jater, pokud játra byl poškozen chronickým onemocněním jater, cholestázou, steatohepatitidou nebo cukrovkou;
• Žádné technické kontraindikace TARE, jak bylo potvrzeno předprocedurální angiografií a scintigrafií;
• Testy DNA na virus hepatitidy B (HBV) a testy RNA na virus hepatitidy C (HCV) negativní při screeningu;
• Přiměřená funkce srdce a plic;
• Skóre výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1;
• Přiměřená funkce ledvin a jater, jak je indikováno: sérovým kreatininem <2x horní hranice normálu a odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) ≥30 ml/min nebo 1,73 m2; naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976*) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu; Alkalická fosfatáza (ALP), alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5násobek horní hranice normálu (ULN) a celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normy (ULN) (toto se nevztahuje na pacienti s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem);
• Hemoglobin ≥9 g/dl, počet krevních destiček ≥75 000/mm3, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů

Kritéria vyloučení:

• Rakovina klasifikovaná jako kombinovaný nebo smíšený typ (HCC hepatocelulární karcinom a ICC) při screeningu - histopatologické vyšetření;
• Child-Pugh třída B nebo vyšší nebo známky závažné portální hypertenze při screeningu nebo kdykoli do výchozí hodnoty včetně;
• Anamnéza velkého gastrointestinálního krvácení, které vyžadovalo lékařskou intervenci během 30 dnů před screeningem nebo výchozí hodnotou;
• Známá přecitlivělost na nádorově specifická chemoterapeutická činidla použitá během studie;
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva;
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně, transplantace ledvin nebo jater, tj. anamnéza alogenní transplantace orgánů;
• Aktivní virová, bakteriální nebo plísňová infekce, klinicky relevantní pro posouzení vhodnosti;
• Současná historie nebo důkaz neuropsychiatrických onemocnění, včetně deprese, schizofrenie, bipolární poruchy, zhoršené kognitivní funkce, demence nebo sebevražedné tendence;
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Výjimkou z tohoto kritéria jsou: pacienti s vitiligem nebo alopecií; Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci; Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu; Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie; Pacienti s celiakií kontrolovaní samotnou dietou;
• Závažné kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, jako je předchozí cévní mozková příhoda, onemocnění koronárních tepen vyžadující chirurgický zákrok nebo nevyřešené arytmie během posledních 6 měsíců;
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut);
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku nežádoucích příhod (AE) nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
• Anamnéza jiné primární malignity s výjimkou: malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP as nízkým potenciálním rizikem recidivy; Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění; Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze;
• Důkaz jakékoli hematologické malignity;
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience - Pozitivní na virus lidské imunodeficience typu 1 nebo 2 (HIV-1, HIV-2) (sérum nebo RNA) - a/nebo pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) a/nebo aktivní infekci Treponema pallidum nebo Mycoplasma (aktivní tuberkulózní infekce); Známá aktivní infekce hepatitidy, pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV), povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg) nebo jádrová protilátka HBV (anti-HBc) při screeningu. Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost anti-HBc a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA;
• zneužívání alkoholu během 2 měsíců před studií nebo zneužívání jiných látek během 6 měsíců před studií;
• Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy plánující otěhotnět;
• Známá krvácivá diatéza nebo abnormální krvácení v anamnéze nebo jakákoli jiná známá koagulační abnormalita, která může kontraindikovat budoucí operaci nebo biopsii;
• Použití systémových imunosupresiv nebo steroidů (ekvivalent prednisonu > 10 mg/den);
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Výjimkami z tohoto kritéria jsou: intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu; Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích;
• Aktivní autoimunitní stavy
• Pacienti s hmotností < 30 kg budou ze zařazení vyloučeni;
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva;
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou hodnoceného produktu (IP). Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a do 90 dnů po poslední dávce IP a do 90 dnů po poslední dávce;
• Přítomnost hepatopulmonálního zkratu >20 % při diagnostické angiografii/99mTC-MAA.
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebného ramene;
• Přítomnost hepatopulmonálního zkratu >20 % při diagnostické angiografii/99mTC-MAA;
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.