Präzisionsmedizin bei Patienten mit inoperablem CholAngiokarzinom: Radioembolisation und kombinierte biologische Therapie (PM-CARE)

Einschlusskriterien:

• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, müssen vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eine schriftliche Einverständniserklärung und alle vor Ort erforderlichen Genehmigungen (Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU]) eingeholt werden.
• Patienten mit Leber-dominantem intrahepatischem Cholangiokarzinom mit mittlerer/hoher Frührezidivrate, berechnet gemäß https://k-sahara.shinyapps.io/Veryearlyrecurrence/.
• Patienten, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts > 18 bis ≤ 80 Jahre alt waren;
• Körpergewicht >30kg
• Verdacht auf oder durch Biopsie bestätigte Diagnose von iCC, nicht zuvor mit systemischen oder chirurgischen Therapien behandelt, einschließlich nicht zuvor in einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat eingeschrieben;
• Erhaltene Leberfunktion gemäß Definition: Child-Pugh-Klasse A; Modell für End Stage Liver Disease Score (MELD) <10; Zukünftige Leberrestaufnahmefunktion (FLR) ≥2,7 %/min/m2 bei hepatobiliärer Technetium-99m-Mebrofenin-Szintigraphie und FLR-Volumen > 30 % des gesamten funktionellen Lebervolumens bei einer normalen Leber oder > 40 % des gesamten funktionellen Lebervolumens, wenn die Leber durch chronische Lebererkrankung, Cholestase, Steatohepatitis oder Diabetes geschädigt wurde;
• Keine technischen Kontraindikationen für TARE, bestätigt durch Angiographie und Szintigraphie vor dem Eingriff;
• DNA-Tests auf Hepatitis-B-Virus (HBV) und RNA-Tests auf Hepatitis-C-Virus (HCV) negativ beim Screening;
• Ausreichende Herz- und Lungenfunktion;
• Leistungsbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1;
• Ausreichende Nieren- und Leberfunktion, angezeigt durch: Serumkreatinin <2x Obergrenze des Normalwerts und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min oder 1,73 m2; gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976*) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance; Alkalische Phosphatase (ALP), Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Aspartataminotransferase (AST) ≤ 5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie vorliegt), die nur in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden);
• Hämoglobin ≥9 g/dl, Thrombozytenzahl ≥75.000/mm3, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
• Die Lebenserwartung muss mindestens 12 Wochen betragen

Ausschlusskriterien:

• Krebs, der beim Screening als kombinierter oder gemischter Typ (hepatozelluläres Karzinom HCC und ICC) klassifiziert wurde – histopathologische Untersuchung;
• Child-Pugh-Klasse B oder höher oder Anzeichen einer schweren portalen Hypertonie beim Screening oder zu einem beliebigen Zeitpunkt bis einschließlich zum Ausgangswert;
• Schwere gastrointestinale Blutungen in der Anamnese, die innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder vor Studienbeginn einen medizinischen Eingriff erforderten;
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen tumorspezifische Chemotherapeutika, die während der Studie verwendet wurden;
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments;
• Frühere allogene Knochenmarktransplantation, Nieren- oder Lebertransplantation, d. h. - Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation;
• Aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion, klinisch relevant für die Beurteilung der Eignung;
• Aktuelle Vorgeschichte oder Hinweise auf neuropsychiatrische Erkrankungen, einschließlich Depression, Schizophrenie, bipolare Störung, beeinträchtigte kognitive Funktion, Demenz oder Selbstmordtendenz;
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind: Patienten mit Vitiligo oder Alopezie; Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind; Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf; Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt; Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können;
• Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte, z. B. ein früherer Schlaganfall, eine koronare Herzkrankheit, die eine Operation erfordert, oder ungelöste Arrhythmien innerhalb der letzten 6 Monate;
• Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten);
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse (UE) erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Anamnese eines anderen primären Malignoms, mit Ausnahme von: Malignom, das mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist; Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung; Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose;
• Hinweise auf eine hämatologische Malignität;
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immundefizienz – positiv für das humane Immundefizienzvirus Typ 1 oder 2 (HIV-1, HIV-2) (Serum oder RNA) – und/oder Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv und/oder aktive Treponema-pallidum-Infektion oder Mykoplasmen (aktive Tuberkulose-Infektion); Bekannte aktive Hepatitis-Infektion, positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HBV-Kernantikörper (Anti-HBc) beim Screening. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Anti-HBc und Fehlen von HBsAg). Teilnehmer, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist;
• Alkoholmissbrauch in den 2 Monaten vor der Studie oder anderer Substanzmissbrauch in den 6 Monaten vor der Studie;
• Schwangere, stillende Frauen oder Frauen, die eine Schwangerschaft planen;
• Bekannte Blutungsdiathese oder abnormale Blutungen in der Vorgeschichte oder andere bekannte Gerinnungsstörungen, die zukünftige Operationen oder Biopsien kontraindizieren können;
• Verwendung systemischer Immunsuppressiva oder Steroide (Prednisonäquivalent > 10 mg/Tag);
• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion); Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen; Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen;
• Aktive Autoimmunerkrankungen
• Patienten mit einem Gewicht von <30 kg werden von der Einschreibung ausgeschlossen;
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments;
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfer definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (IP). Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 90 Tage nach der letzten IP-Dosis und bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis;
• Vorliegen eines hepatopulmonalen Shunts >20 % bei diagnostischer Angiographie/99mTC-MAA.
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab-Studie, unabhängig von der Zuweisung zum Behandlungsarm;
• Vorliegen eines hepatopulmonalen Shunts >20 % bei diagnostischer Angiographie/99mTC-MAA;
• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.