Medicina de precisão em pacientes com colangiocarcinoma irressecável: radioembolização e terapia biológica combinada (PM-CARE)

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE]) obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
• Pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático predominante no fígado com taxa intermediária/alta de recorrência precoce calculada de acordo com https://k-sahara.shinyapps.io/Veryearlyrecurrence/.
• Pacientes com idade > 18 a ≤ 80 anos no momento da entrada no estudo;
• Peso corporal >30kg
• Suspeita ou biópsia confirmou diagnóstico de CCi, não tratado previamente com terapias sistêmicas ou cirúrgicas, inclusive não previamente inscrito em outro estudo clínico com produto experimental;
• Função hepática preservada definida como: Child Pugh Classe A; Modelo para pontuação de doença hepática em estágio final (MELD) <10; Função de captação futura de remanescente hepático (FLR) ≥2,7%/min/m2 na cintilografia hepatobiliar com tecnécio-99m mebrofenina e volume FLR > 30% do volume funcional total do fígado para um fígado normal, ou > 40% do volume funcional total do fígado se o fígado foi danificado por doença hepática crônica, colestase, esteato-hepatite ou diabetes;
• Sem contra-indicações técnicas para TARE, confirmadas por angiografia e cintilografia pré-procedimento;
• Testes de DNA para vírus da hepatite B (HBV) e testes de RNA para vírus da hepatite C (HCV) negativos na Triagem;
• Função cardíaca e pulmonar adequada;
• Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1;
• Função renal e hepática adequada, conforme indicado por: creatinina sérica <2x limite superior da taxa de filtração glomerular normal e estimada (TFGe) ≥30ml/min ou 1,73m2; depuração de creatinina (CL) medida >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976*) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina; Fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5 vezes o limite superior do normal (ULN) e bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (ULN) (isto não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas mediante consulta com seu médico);
• Hemoglobina ≥9 g/dL, contagem de plaquetas ≥75.000/mm3, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

Critério de exclusão:

• Câncer classificado como tipo combinado ou misto (carcinoma hepatocelular CHC e CCI) na triagem - exame histopatológico;
• Child-Pugh classe B ou superior ou evidência de hipertensão portal grave na triagem ou a qualquer momento até o início do estudo, inclusive;
• História de sangramento gastrointestinal importante que exigiu intervenção médica nos 30 dias anteriores à triagem ou consulta inicial;
• Hipersensibilidade conhecida aos agentes quimioterápicos específicos do tumor utilizados durante o estudo;
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo;
• Transplante alogênico prévio de medula óssea, transplante de rim ou fígado, ou seja, - história de transplante de órgão alogênico;
• Infecção viral, bacteriana ou fúngica ativa, clinicamente relevante para avaliação de adequação;
• História atual ou evidência de doenças neuropsiquiátricas, incluindo depressão, esquizofrenia, transtorno bipolar, função cognitiva prejudicada, demência ou tendência suicida;
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). São exceções a este critério: Pacientes com vitiligo ou alopecia; Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal; Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica; Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo; Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta;
• História de doença cardiovascular grave, como acidente vascular cerebral anterior, doença arterial coronariana que requer cirurgia ou arritmias não resolvidas nos últimos 6 meses;
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com intervalo de 5 minutos);
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que poderiam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em eventos adversos (EAs) ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito
• História de outra malignidade primária, exceto: malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência; Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno tratado adequadamente, sem evidência de doença; Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História de carcinomatose leptomeníngea;
• Evidência de qualquer malignidade hematológica;
• História de imunodeficiência primária ativa - Positivo para vírus da imunodeficiência humana tipo 1 ou 2 (HIV-1, HIV-2) (soro ou RNA) - e/ou antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) positivo e/ou infecção ativa por Treponema pallidum ou Micoplasma (infecção tuberculosa ativa); Infecção de hepatite ativa conhecida, anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV), antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) (HBsAg) ou anticorpo central do HBV (anti-HBc), na triagem. Participantes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como presença de anti-HBc e ausência de HBsAg) são elegíveis. Os participantes positivos para anticorpos do HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV;
• Abuso de álcool nos 2 meses anteriores ao estudo ou abuso de outras substâncias nos 6 meses anteriores ao estudo;
• Mulheres grávidas ou amamentando ou que planejam engravidar;
• Diátese hemorrágica conhecida ou história de sangramento anormal ou qualquer outra anormalidade de coagulação conhecida que possa contraindicar futuras cirurgias ou biópsias;
• Uso de imunossupressores sistêmicos ou esteroides (equivalente a prednisona > 10 mg/dia);
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose de durvalumab. Os seguintes são exceções a este critério: esteróides intranasais, inalados, tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade;
• Condições autoimunes ativas
• Pacientes com peso <30kg serão excluídos da inscrição;
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo;
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto sob investigação (IP). Nota: A cirurgia local de lesões isoladas com intenção paliativa é aceitável.
• Recebimento da vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto recebem IP e até 90 dias após a última dose de IP e até 90 dias após a última dose;
• Presença de shunt hepatopulmonar >20% na angiografia diagnóstica/99mTC-MAA.
• Randomização prévia ou tratamento num estudo clínico anterior com durvalumab, independentemente da atribuição do braço de tratamento;
• Presença de shunt hepatopulmonar >20% na angiografia diagnóstica/99mTC-MAA;
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.