Præcisionsmedicin hos patienter med ikke-operabelt kolangiocarcinom: radioembolisering og kombineret biologisk terapi (PM-CARE)

Inklusionskriterier:

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (Den Europæiske Unions [EU] databeskyttelsesdirektiv) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
• Patienter med leverprædominerende intrahepatisk kolangiocarcinom med mellemliggende/høj frekvens af tidligt recidiv beregnet i henhold til https://k-sahara.shinyapps.io/Veryearlyrecurrence/.
• Patienter i alderen > 18 til ≤ 80 på tidspunktet for studiestart;
• Kropsvægt >30 kg
• Mistanke eller biopsi bekræftet diagnose af iCC, ikke tidligere behandlet med systemiske eller kirurgiske terapier, herunder ikke tidligere indskrevet i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt;
• Bevaret leverfunktion som defineret som: Child Pugh Klasse A; Model for slutstadiet leversygdomsscore (MELD) <10; Future Liver Remnant (FLR) optagelsesfunktion ≥2,7%/min/m2 på technetium-99m mebrofenin hepatobiliær scintigrafi og FLR volumen> 30% af det samlede funktionelle levervolumen for en normal lever, eller > 40% af det samlede funktionelle levervolumen, hvis leveren er blevet beskadiget af kronisk leversygdom, kolestase, steatohepatitis eller diabetes;
• Ingen tekniske kontraindikationer for TARE som bekræftet af præ-procedurel angiografi og scintigrafi;
• DNA-tests for hepatitis B-virus (HBV) og RNA-tests for hepatitis C-virus (HCV) negative ved screening;
• Tilstrækkelig hjerte- og lungefunktion;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore 0 eller 1;
• Tilstrækkelig nyre- og leverfunktion som angivet ved: serumkreatinin <2x øvre grænse for normal og estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥30ml/min eller 1,73m2; målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976*) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance; Alkalisk fosfatase (ALP), alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 gange den øvre grænse for normal (ULN) og total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (dette gælder ikke ved patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge);
• Hæmoglobin ≥9 g/dL, blodpladetal ≥75.000/mm3, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger

Ekskluderingskriterier:

• Kræft klassificeret som en kombineret eller blandet type (HCC hepatocellulært karcinom og ICC) ved screening -histopatologisk undersøgelse;
• Child-Pugh klasse B eller mere eller tegn på alvorlig portal hypertension ved screening eller på et hvilket som helst tidspunkt op til og inklusive baseline;
• Anamnese med større gastrointestinal blødning, der krævede medicinsk intervention inden for 30 dage før screening eller baseline;
• Kendt overfølsomhed over for tumorspecifikke kemoterapimidler anvendt under undersøgelsen;
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer;
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation, nyre- eller levertransplantation, dvs. - historie med allogen organtransplantation;
• Aktiv viral, bakteriel eller svampeinfektion, klinisk relevant for vurdering af egnethed;
• Aktuel historie eller tegn på neuropsykiatriske sygdomme, herunder depression, skizofreni, bipolar lidelse, nedsat kognitiv funktion, demens eller selvmordstendens;
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Patienter med vitiligo eller alopeci; Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning; Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi; Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen; Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene;
• Anamnese med alvorlig kardiovaskulær sygdom såsom et tidligere slagtilfælde, koronararteriesygdom, der kræver operation eller uafklarede arytmier inden for de seneste 6 måneder;
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum);
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra: malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv; Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom; Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose;
• Beviser for enhver hæmatologisk malignitet;
• Anamnese med aktiv primær immundefekt - Positiv for human immundefekt virus type 1 eller 2 (HIV-1, HIV-2) (serum eller RNA) - og/eller hepatitis B virus overfladeantigen (HBsAg) positiv og/eller aktiv Treponema pallidum infektion eller Mycoplasma (aktiv tuberkuloseinfektion); Kendt aktiv hepatitisinfektion, positivt hepatitis C virus (HCV) antistof, hepatitis B virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) eller HBV kerneantistof (anti-HBc), ved screening. Deltagere med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​anti-HBc og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Deltagere, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA;
• Alkoholmisbrug i de 2 måneder forud for undersøgelsen eller andet stofmisbrug i de 6 måneder forud for undersøgelsen;
• Gravide eller ammende kvinder eller kvinder, der planlægger at blive gravide;
• Kendt blødningsdiatese eller anamnese med unormal blødning eller enhver anden kendt koagulationsabnormitet, der kan kontraindicere fremtidig operation eller biopsier;
• Brug af systemiske immunsuppressiva eller steroider (prednisonækvivalent > 10 mg/dag);
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion); Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner;
• Aktive autoimmune tilstande
• Patienter, der vejer <30 kg, vil blive udelukket fra tilmelding;
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer;
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af Investigational produkt (IP). Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 90 dage efter den sidste dosis af IP og op til 90 dage efter den sidste dosis;
• Tilstedeværelse af hepatopulmonal shunt >20 % ved diagnostisk angiografi/99mTC-MAA.
• Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm;
• Tilstedeværelse af hepatopulmonal shunt >20 % ved diagnostisk angiografi/99mTC-MAA;
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.