Chidamida combinada con sintilimab y bevacizumab para el tratamiento de primera línea del cáncer de hígado avanzado

Criterios de inclusión:

• 1. Edad ≥18 años y ≤75 años, independientemente del sexo;
• 2. Carcinoma hepatocelular confirmado por histología o citología;
• 3. No haber recibido ninguna terapia sistemática previa para el CHC;
• 4. Barcelona (BCLC) tiene estadio B-C y no es apta para tratamiento quirúrgico local, o progresa después de la cirugía y/o tratamiento local;
• 5. Función hepática Child-Pugh grado A y buen grado B (≤7 puntos)
• 6. Puntuación ECOG 0-1;
• 7. Tener al menos una lesión mensurable (según los criterios de evaluación RECIST v1.1);
• 8. Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses;
• 9. El nivel funcional de los órganos vitales debe cumplir con los requisitos antes del primer uso del fármaco experimental; (1) Función del sistema sanguíneo (sin transfusión de sangre ni corrección del factor de crecimiento celular dentro de los 14 días anteriores a la detección): recuento de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L, hemoglobina ≥ 90 g/L; (2) Función hepática y renal (sin infusión de albúmina en los 14 días anteriores a la selección): bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN), albúmina sérica ≥ 29 g/l, ALT y AST ≤ 2,5×LSN; Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina endógena (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min; (3) Función de coagulación: índice estandarizado internacional (INR) ≤1,5 ​​o tiempo de protrombina (PT) que excede el rango de control normal ≤6 segundos; (4) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% mediante ecocardiografía bidimensional;
• 10. Los sujetos (tanto mujeres como hombres) aceptan utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde la fecha de la firma del consentimiento informado hasta 180 días después del último uso del fármaco experimental. Una mujer en edad fértil no puede estar embarazada ni en período de lactancia;
• 11. Pacientes con infección activa por hepatitis B que tenían ADN del VHB <2000 UI/ml durante los 28 días anteriores al ingreso al estudio y que estaban recibiendo tratamiento y tomando dosis estables de medicamentos antivirales durante al menos 7 días después del ingreso al estudio;
• 12. Cualquier toxicidad aguda y clínicamente significativa relacionada con el tratado debe restablecerse a ≤ grado 1 (según CTCAE v5.0) antes del uso inicial del fármaco en investigación, excepto la caída del cabello;
• 13. Participar voluntariamente en este ensayo clínico y firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• 1. El examen de imágenes mostró que el trombo de hemangioma intrahepático grande era complicado (incluido el trombo sincrónico de la vena porta principal y las ramas izquierda y derecha, el trombo sincrónico de la vena porta principal y la vena mesentérica superior, y el trombo de la vena cava inferior);
• 2. No se admiten sujetos con metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC). Los sujetos con antecedentes de metástasis en el SNC tratadas (tratamiento quirúrgico o radioterapia) no fueron elegibles para la inclusión a menos que estuvieran estables durante ≥4 semanas después del tratamiento y hubieran suspendido la terapia con hormonas sexuales sistémicas (en cualquier dosis) durante > 2 semanas;
• 3. Pacientes que tuvieron derrame pleural, derrame peritoneal, derrame pericárdico, etc. clínicamente incontrolable antes de recibir el estudio por primera vez y no pudieron ser inscritos por los investigadores. ;
• 4. Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores a la firma del consentimiento informado (excepto cáncer de piel de células basales curado, carcinoma de células escamosas de piel y/o carcinoma in situ después de una resección radical)
• 5. Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar durante el tratamiento con medicamentos en investigación
• 6. A juicio del investigador, existen enfermedades concomitantes que amenazan gravemente la seguridad de los sujetos o afectan la finalización del estudio, como la hipertensión (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) que no pueden controlarse mediante dos o más fármacos antihipertensivos y diabetes no bien controlada;
• 7. Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• 8. La presencia de enfermedad que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios o equivalente de prednisona) u otros agentes inmunosupresores dentro de las 2 semanas previas al tratamiento inicial del estudio.
• 9. Historial de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos (excepto trasplante de córnea)
• 10. Infecciones sistémicas u otras infecciones graves que requieran tratamiento con antibióticos intravenosos >7 días en las 2 semanas anteriores al primer uso del fármaco experimental.
• 11. VIH positivo; Anticuerpos del VHC positivos y ARN del VHC positivos [Nota: si el resultado de la prueba de ARN del VHC es negativo, se puede considerar que no está infectado con el VHC]; Pacientes con coinfección por VHB y VHC.
• 12. Personas que se sabe que han recibido terapia antituberculosa dentro del año anterior a recibir por primera vez la terapia del estudio.
• 13. Se excluyeron los sujetos con cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares: a) se produjo un infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco en investigación. b) Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association pasada y/o actual. c) Actualmente tiene una enfermedad cardiovascular mal controlada, incluida angina, hipertensión pulmonar o anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción. d) Antes de la primera administración del fármaco del ensayo, el ECG de 12 derivaciones mostró un intervalo QT promedio (QTcF) de >450 ms (hombres) o >470 ms (mujeres).
• 14. Se sabe que el paciente tiene antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas, abuso de alcohol o uso de drogas; Un historial claro de trastornos neurológicos o psiquiátricos, incluida epilepsia, demencia o encefalopatía hepática.
• 15. Personas que participaron en otros estudios clínicos y usaron otros medicamentos de ensayos clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a usar el medicamento experimental.
• 16. Inmunoterapia recibida previamente, incluidos anticuerpos inhibidores de puntos de control inmunológico (como anticuerpos anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4, etc.), anticuerpos activadores de puntos de control inmunológico (como: Anti-icos, CD40, CD137, GITR , anticuerpo OX40, etc.) y terapia con células inmunitarias, o haber recibido previamente anti-VEGF, terapia dirigida a VEGFR o terapia con HDACi.
• 17. Tratamiento con medicina patentada china: los sujetos que habían recibido medicina patentada china para el cáncer primario de hígado antes de la inscripción solo pudieron inscribirse después de 4 semanas de elución y el uso estuvo prohibido durante el ensayo.
• 18. Se sabe que el paciente tiene alergia previa a preparaciones de proteínas macromoleculares o a cualquier componente de un fármaco en investigación.
• 19. La vacuna viva se administró dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco experimental.
• 20.Se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al primer uso del fármaco en investigación o a una cirugía mayor prevista durante el período de estudio.
• 21. Personas con enfermedad pulmonar intersticial pasada o actual, coniosis, neumonía por radiación, deterioro grave de la función pulmonar, etc. que puedan interferir con la detección y el tratamiento de sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos.
• 22. Pacientes con antecedentes de hemoptisis (es decir, tos con al menos 1/2 cucharadita (2,5 ml) de sangre de color rojo brillante) o antecedentes de hemorragia gastrointestinal en los 2 meses anteriores al primer uso del fármaco del ensayo que fueron juzgados por el investigador no será elegible para la admisión.
• 23.Presencia de obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos previos de obstrucción gastrointestinal antes del uso inicial del fármaco en investigación. Los sujetos con síntomas y signos de obstrucción/obstrucción incompleta en el momento del diagnóstico inicial que reciben tratamiento y cuyos síntomas se han resuelto pueden inscribirse tras la evaluación del investigador.
• 24. Se produjeron enfermedades vasculares importantes (p. ej., aneurismas aórticos que requirieron reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) 6 meses antes del primer uso del fármaco en investigación.
• 25. Evidencia de tendencia hemorrágica y trastorno importante de la coagulación.
• 26. Historia previa de hemorragia intracraneal o espinal; Pacientes con antecedentes de hemorragia gastrointestinal o una tendencia clara a hemorragia gastrointestinal o hipertensión portal dentro de los 6 meses anteriores al primer uso del fármaco en investigación, y pacientes considerados con alto riesgo de hemorragia (incluidas várices esofágicas y gástricas de moderadas a graves en riesgo de hemorragia, úlceras gastrointestinales localmente activas y sangre oculta en heces positiva persistente), deben someterse a una gastroscopia. Se excluyeron los pacientes con "signo rojo".
• 27. Heridas abiertas graves o úlceras pépticas activas o fracturas no tratadas antes del primer uso del fármaco experimental.
• 28. Tratamiento actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores a la primera administración) con aspirina (> 325 mg/día), clopidogrel (> 75 mg/día) o tratamiento actual o reciente con dipiridamol, ticlopidina y ciliostazol; La terapia anticoagulante terapéutica (excepto heparina de bajo peso molecular) se utilizó dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.
• 29. Pacientes que, a juicio del investigador, puedan aumentar los riesgos asociados con el estudio, puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio o que el investigador y/o patrocinador consideren inadecuados para su inscripción.
• 30. Se desarrolló fístula abdominal o broncoesofágica, perforación gastrointestinal o absceso abdominal interno dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco experimental.