Chidamid w połączeniu z sintilimabem i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka wątroby

Kryteria przyjęcia:

• 1. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat, bez względu na płeć;
• 2. Rak wątrobowokomórkowy potwierdzony histologicznie lub cytologicznie;
• 3. Nie otrzymywałeś wcześniej żadnej systematycznej terapii z powodu HCC;
• 4. Barcelona (BCLC) ma stadium B-C i nie kwalifikuje się do miejscowego leczenia chirurgicznego lub następuje progresja po operacji i/lub leczeniu miejscowym;
• 5. Czynność wątroby w skali Child-Pugh stopień A i dobry B (≤7 punktów)
• 6. Wynik ECOG 0-1;
• 7. Posiadać co najmniej jedną mierzalną zmianę (zgodnie z kryteriami oceny RECIST v1.1);
• 8. Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące;
• 9. Poziom funkcjonalny narządów życiowych musi odpowiadać wymaganiom przed pierwszym użyciem leku eksperymentalnego; (1) Czynność układu krwionośnego (brak transfuzji krwi i korekcji czynnika wzrostu komórek w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym): liczba neutrofilów ≥ 1,5×109/l, liczba płytek krwi ≥ 100×109/l, hemoglobina ≥ 90 g/l; (2) Czynność wątroby i nerek (brak wlewu albuminy w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym): bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), albumina w surowicy ≥ 29 g/l, ALT i AST ≤ 2,5×GGN; Kreatynina w surowicy ≤1,5×GGN lub endogenny klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥60ml/min; (3) Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) ≤1,5 ​​lub czas protrombinowy (PT) przekraczający normalny zakres kontrolny ≤6 sekund; (4) Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w dwuwymiarowej echokardiografii;
• 10. Badane (zarówno kobiety, jak i mężczyźni) wyrażają zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w celu antykoncepcji od dnia podpisania świadomej zgody do 180 dni od ostatniego użycia leku eksperymentalnego. Kobieta w wieku rozrodczym nie może być w ciąży ani karmić piersią;
• 11. Pacjenci z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, u których DNA HBV było <2000 IU/ml w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania i którzy byli leczeni i przyjmowali stałe dawki leków przeciwwirusowych przez co najmniej 7 dni od włączenia do badania;
• 12. Przed pierwszym użyciem badanego leku należy przywrócić stopień ≤ 1 (zgodnie z CTCAE v5.0) wszelkiej ostrej, klinicznie istotnej toksyczności związanej z leczeniem, z wyjątkiem wypadania włosów;
• 13. Weź udział w badaniu klinicznym dobrowolnie i podpisz pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

• 1. W badaniu obrazowym stwierdzono powikłania dużego naczyniaka krwionośnego wewnątrzwątrobowego (obejmującego skrzeplinę synchroniczną głównej żyły wrotnej oraz jej lewego i prawego odgałęzienia, skrzeplinę synchroniczną głównej żyły wrotnej i żyły krezkowej górnej oraz skrzeplinę żyły głównej dolnej);
• 2. Nie są przyjmowane osoby z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci, u których w przeszłości leczono przerzuty do OUN (leczenie chirurgiczne lub radioterapia) nie kwalifikowali się do włączenia do badania, chyba że ich stan był stabilny przez ≥4 tygodnie po leczeniu i którzy przerwali ogólnoustrojową terapię hormonem płciowym (w dowolnej dawce) na > 2 tygodnie.
• 3. Pacjenci, u których przed pierwszym przyjęciem do badania występował klinicznie niekontrolowany wysięk w jamie opłucnej, wysięk w otrzewnej, wysięk w osierdziu itp., którzy nie mogli zostać włączeni do badania przez badaczy. ;
• 4. Pacjenci, u których w ciągu 5 lat przed podpisaniem świadomej zgody występowały inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ po radykalnej resekcji)
• 5. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec zaostrzeniu w trakcie stosowania badanej terapii lekowej
• 6. W ocenie badacza istnieją choroby współistniejące, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu uczestników lub wpływają na zakończenie badania, takie jak nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg), którego nie można kontrolować za pomocą dwa lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych i źle kontrolowana cukrzyca;
• 7. Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• 8. Obecność choroby wymagającej leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg na dobę lub odpowiednik prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed początkowym leczeniem objętym badaniem
• 9. Historia allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczepiania narządów (z wyjątkiem przeszczepu rogówki)
• 10. Zakażenia ogólnoustrojowe lub inne poważne zakażenia wymagające dożylnej antybiotykoterapii >7 dni w ciągu 2 tygodni przed pierwszym użyciem leku eksperymentalnego
• 11. HIV pozytywny; Dodatni przeciwciała HCV i RNA HCV dodatni [Uwaga: jeżeli wynik testu na RNA HCV jest ujemny, można uznać, że nie jest zakażony HCV]; Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HBV i HCV
• 12. Osoby, o których wiadomo, że otrzymały terapię przeciwgruźliczą w ciągu jednego roku przed pierwszym otrzymaniem badanej terapii
• 13. Z badania wykluczono osoby cierpiące na którąkolwiek z poniższych chorób układu krążenia: a) ostry zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku. b) Przebyta i/lub obecna niewydolność serca III lub IV klasy New York Heart Association. c) Obecnie ma słabo kontrolowaną chorobę układu krążenia, w tym dławicę piersiową, nadciśnienie płucne lub ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca. d) Przed pierwszym podaniem badanego leku 12-odprowadzeniowe EKG wykazało średni odstęp QT (QTcF) >450 ms (mężczyźni) lub >470 ms (kobiety).
• 14. Wiadomo, że pacjent w przeszłości nadużywał substancji psychotropowych, alkoholu lub narkotyków; Wyraźna historia zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym epilepsji, demencji lub encefalopatii wątrobowej.
• 15. Osoby, które brały udział w innych badaniach klinicznych i stosowały inne leki z badań klinicznych w ciągu 4 tygodni przed zastosowaniem leku eksperymentalnego.
• 16. Wcześniej przebyta immunoterapia obejmująca przeciwciała hamujące punkty kontrolne immunologiczne (takie jak przeciwciała anty-PD-1, PD-L1, CTLA-4 itp.), przeciwciała aktywujące punkty kontrolne immunologiczne (takie jak: Anti-icos, CD40, CD137, GITR , przeciwciało OX40 itp.) i terapii komórkami odpornościowymi lub jeśli wcześniej otrzymywałeś terapię celowaną anty-VEGF, VEGFR lub terapię HDACi.
• 17. Leczenie chińskim lekiem patentowym: Pacjenci, którzy przed włączeniem otrzymali chiński patent na pierwotnego raka wątroby, mogli zostać włączeni dopiero po 4 tygodniach elucji, a ich stosowanie było zabronione podczas badania.
• 18. Wiadomo, że pacjent miał wcześniej alergię na preparaty białek wielkocząsteczkowych lub na jakikolwiek badany składnik leku.
• 19. Żywą szczepionkę podano w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem leku eksperymentalnego.
• 20. Przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszym użyciem leku badanego lub przewidywaną poważną operację w okresie badania.
• 21. Osoby cierpiące w przeszłości lub obecnie na śródmiąższową chorobę płuc, koniozę, popromienne zapalenie płuc, poważne upośledzenie czynności płuc itp., które mogą utrudniać wykrywanie i leczenie podejrzenia toksyczności płucnej związanej z lekiem.
• 22. Pacjenci, u których w przeszłości występowało krwioplucie (tj. odkrztuszanie co najmniej 1/2 TSP (2,5 ml) jasnoczerwonej krwi) lub krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 2 miesięcy przed pierwszym użyciem badanego leku, których ocena opierała się na badacz nie kwalifikuje się do przyjęcia.
• 23. Obecność niedrożności jelit i/lub wcześniejsze objawy kliniczne lub objawy niedrożności przewodu pokarmowego przed pierwszym zastosowaniem badanego leku. Pacjenci, u których w momencie wstępnego rozpoznania wystąpiły objawy przedmiotowe i przedmiotowe niecałkowitej niedrożności/niedrożności, którzy są leczeni i których objawy ustąpiły, mogą zostać włączeni po ocenie badacza.
• 24. Poważna choroba naczyń (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych) wystąpiła 6 miesięcy przed pierwszym zastosowaniem badanego leku.
• 25. Dowody skłonności do krwawień i poważnych zaburzeń krzepnięcia.
• 26. Wcześniejsza historia krwawienia wewnątrzczaszkowego lub kręgosłupa; Pacjenci z krwawieniem z przewodu pokarmowego w wywiadzie lub wyraźną tendencją do krwawień z przewodu pokarmowego lub nadciśnieniem wrotnym w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym zastosowaniem badanego leku oraz pacjenci uważani za pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawienia (w tym z żylakami przełyku i żołądka o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w ryzyko krwawień, miejscowo czynne wrzody żołądka i jelit oraz utrzymująca się dodatnia krew utajona w kale), należy poddać się gastroskopii. Wykluczono pacjentów z „czerwonym objawem”.
• 27. Ciężkie otwarte rany lub czynne wrzody trawienne lub nieleczone złamania przed pierwszym użyciem eksperymentalnego leku.
• 28. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed pierwszym podaniem) leczenie aspiryną (> 325 mg/dobę), klopidogrelem (> 75 mg/dobę) lub obecne lub niedawne leczenie dipirydamolem, tiklopidyną i ciliostazolem; W ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania stosowano terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe (z wyjątkiem heparyny drobnocząsteczkowej).
• 29. Pacjenci, którzy w ocenie badacza mogą zwiększać ryzyko związane z badaniem, mogą zakłócać interpretację wyników badania lub którzy zostaną uznani za niekwalifikujących się do włączenia przez badacza i/lub sponsora.
• 30. Przetoka brzuszna lub oskrzelowo-przełykowa, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień wewnętrzny jamy brzusznej powstały w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem leku eksperymentalnego.