Chidamid in Kombination mit Sintilimab und Bevacizumab zur Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

• 1. Alter ≥18 Jahre und ≤75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht;
• 2. Hepatozelluläres Karzinom, bestätigt durch Histologie oder Zytologie;
• 3. Sie haben zuvor keine systematische Therapie gegen HCC erhalten;
• 4. Barcelona (BCLC) hat das Stadium B–C und ist für eine chirurgische lokale Behandlung nicht geeignet oder schreitet nach einer Operation und/oder einer lokalen Behandlung fort;
• 5. Child-Pugh-Leberfunktion Grad A und gut Grad B (≤7 Punkte)
• 6. ECOG-Score 0-1;
• 7. mindestens eine messbare Läsion haben (gemäß den Bewertungskriterien von RECIST v1.1);
• 8. Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate;
• 9. Das Funktionsniveau lebenswichtiger Organe muss den Anforderungen vor der ersten Verwendung des experimentellen Arzneimittels entsprechen. (1) Funktion des Blutsystems (keine Bluttransfusion und keine Korrektur des Zellwachstumsfaktors innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening): Neutrophilenzahl ≥ 1,5×109/L, Thrombozytenzahl ≥ 100×109/L, Hämoglobin ≥ 90 g/L; (2) Leber- und Nierenfunktion (keine Albumininfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening): Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), Serumalbumin ≥ 29 g/L, ALT und AST ≤ 2,5×ULN; Serumkreatinin ≤1,5×ULN oder endogene Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥60 ml/min; (3) Gerinnungsfunktion: International standardisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 oder Prothrombinzeit (PT) über dem normalen Kontrollbereich ≤ 6 Sekunden; (4) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % durch zweidimensionale Echokardiographie;
• 10. Die Probanden (sowohl Frauen als auch Männer) erklären sich damit einverstanden, wirksame Verhütungsmethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden ab dem Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 180 Tage nach der letzten Verwendung des experimentellen Arzneimittels. Eine Frau im gebärfähigen Alter kann weder schwanger noch stillend sein;
• 11. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Infektion, die in den 28 Tagen vor Studienbeginn eine HBV-DNA von <2000 IE/ml aufwiesen und bei Studienbeginn mindestens 7 Tage lang eine Behandlung erhielten und antivirale Medikamente in stabilen Dosen einnahmen;
• 12. Jede akute, klinisch signifikante vertragsbedingte Toxizität muss vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats auf ≤ Grad 1 (gemäß CTCAE v5.0) wiederhergestellt werden, mit Ausnahme von Haarausfall;
• 13. Nehmen Sie freiwillig an dieser klinischen Studie teil und unterzeichnen Sie eine schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

• 1. Die bildgebende Untersuchung ergab, dass ein großer intrahepatischer Hämangiom-Thrombus kompliziert war (einschließlich synchroner Thrombus der Hauptportalvene und des linken und rechten Zweigs, synchroner Thrombus der Hauptportalvene und der oberen Mesenterialvene sowie Thrombus der unteren Hohlvene);
• 2. Personen mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind nicht zugelassen. Probanden mit einer Vorgeschichte von behandelten ZNS-Metastasen (chirurgische Behandlung oder Strahlentherapie) kamen nicht für die Aufnahme in Frage, es sei denn, sie waren ≥ 4 Wochen nach der Behandlung stabil und hatten die systemische Sexualhormontherapie (in jeder Dosis) für > 2 Wochen abgesetzt;
• 3. Patienten, die vor der ersten Teilnahme an der Studie einen klinisch unkontrollierbaren Pleuraerguss, Peritonealerguss, Perikarderguss usw. hatten und von den Forschern nicht aufgenommen werden konnten. ;
• 4. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (außer geheiltem Basalzell-Hautkrebs, Plattenepithelkarzinomen der Haut und/oder Carcinoma in situ nach radikaler Resektion)
• 5. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich im Verlauf einer medikamentösen Prüftherapie verschlimmern kann
• 6. Nach Einschätzung des Prüfarztes gibt es Begleiterkrankungen, die die Sicherheit der Probanden ernsthaft gefährden oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen, wie z. B. Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg), der nicht kontrolliert werden kann zwei oder mehr blutdrucksenkende Medikamente und nicht gut kontrollierter Diabetes;
• 7. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie
• 8. Das Vorliegen einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg täglich oder Prednisonäquivalent) oder anderen Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung erfordert
• 9. Vorgeschichte einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation oder Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation)
• 10. Systemische Infektionen oder andere schwere Infektionen, die eine intravenöse Antibiotikabehandlung >7 Tage innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Anwendung des experimentellen Arzneimittels erfordern
• 11. HIV-positiv; HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA-positiv [Hinweis: Wenn das HCV-RNA-Testergebnis negativ ist, kann davon ausgegangen werden, dass es nicht mit HCV infiziert ist]; Patienten mit einer HBV- und HCV-Koinfektion
• 12. Personen, von denen bekannt ist, dass sie innerhalb eines Jahres vor der ersten Studientherapie eine Anti-Tuberkulose-Therapie erhalten haben
• 13. Probanden mit einer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden ausgeschlossen: a) Ein akuter Myokardinfarkt trat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats auf. b) Frühere und/oder aktuelle Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association. c) Derzeit an einer schlecht kontrollierten Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie oder schweren Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen. d) Vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats zeigte das 12-Kanal-EKG ein durchschnittliches QT-Intervall (QTcF) von >450 ms (männlich) bzw. >470 ms (weiblich).
• 14. Es ist bekannt, dass der Patient in der Vorgeschichte psychotrope Substanzen, Alkohol oder Drogen missbraucht hat. Eine eindeutige Vorgeschichte neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich Epilepsie oder Demenz oder hepatischer Enzephalopathie.
• 15. Personen, die an anderen klinischen Studien teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen vor der Anwendung des experimentellen Arzneimittels andere klinische Studienmedikamente eingenommen haben.
• 16. Zuvor erhaltene Immuntherapie, einschließlich Immun-Checkpoint-inhibitorischer Antikörper (wie Anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4-Antikörper usw.), Immun-Checkpoint-aktivierender Antikörper (wie Anti-icos, CD40, CD137, GITR). , OX40-Antikörper usw.) und Immunzelltherapie oder haben zuvor eine Anti-VEGF-, VEGFR-zielgerichtete Therapie oder HDACi-Therapie erhalten.
• 17. Behandlung mit chinesischer Patentmedizin: Probanden, die vor der Einschreibung chinesische Patentmedizin gegen primären Leberkrebs erhalten hatten, konnten erst nach vierwöchiger Elution aufgenommen werden, und die Verwendung war während der Studie verboten.
• 18. Es ist bekannt, dass der Patient zuvor eine Allergie gegen makromolekulare Proteinpräparate oder gegen einen der Prüfpräparatebestandteile hatte.
• 19. Der Lebendimpfstoff wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des experimentellen Arzneimittels verabreicht.
• 20. Wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats einer größeren Operation unterzogen oder erwartete während des Studienzeitraums eine größere Operation.
• 21. Personen mit früheren oder aktuellen interstitiellen Lungenerkrankungen, Koniose, Strahlenpneumonie, schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion usw., die die Erkennung und Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen können.
• 22. Patienten mit Hämoptyse in der Vorgeschichte (d. h. Husten von mindestens 1/2 TL (2,5 ml) hellrotem Blut) oder Magen-Darm-Blutungen in der Vorgeschichte innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats, die von beurteilt wurden Der Prüfer ist von der Zulassung ausgeschlossen.
• 23. Vorliegen einer Darmobstruktion und/oder früherer klinischer Anzeichen oder Symptome einer Magen-Darm-Obstruktion vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats. Patienten mit Symptomen und Anzeichen einer unvollständigen Obstruktion/Obstruktion bei der Erstdiagnose, die behandelt werden und deren Symptome abgeklungen sind, können nach Beurteilung durch den Prüfarzt aufgenommen werden.
• 24. Schwere Gefäßerkrankungen (z. B. Aortenaneurysmen, die eine chirurgische Reparatur erfordern, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombosen) traten 6 Monate vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats auf.
• 25. Hinweise auf eine Blutungsneigung und eine schwere Gerinnungsstörung.
• 26. Vorgeschichte intrakranieller oder spinaler Blutungen; Patienten mit einer Vorgeschichte von Magen-Darm-Blutungen oder einer deutlichen Tendenz zu Magen-Darm-Blutungen oder portaler Hypertonie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats sowie Patienten, bei denen ein hohes Blutungsrisiko angenommen wird (einschließlich mittelschwerer bis schwerer Ösophagus- und Magenvarizen). Blutungsrisiko, lokal aktive Magen-Darm-Geschwüre und anhaltend positives okkultes Blut im Stuhl) sollten sich einer Magenspiegelung unterziehen. Patienten mit „rotem Zeichen“ wurden ausgeschlossen.
• 27. Schwere offene Wunden oder aktive Magengeschwüre oder unbehandelte Frakturen vor der ersten Anwendung des experimentellen Arzneimittels.
• 28. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Verabreichung) Behandlung mit Aspirin (> 325 mg/Tag), Clopidogrel (> 75 mg/Tag) oder aktuelle oder kürzliche Behandlung mit Dipyridamol, Ticlopidin und Ciliostazol; Eine therapeutische Antikoagulanzientherapie (außer niedermolekulares Heparin) wurde innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung angewendet.
• 29. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfers die mit der Studie verbundenen Risiken erhöhen könnten, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten oder die vom Prüfer und/oder Sponsor als für die Aufnahme ungeeignet erachtet werden.
• 30. Innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des experimentellen Arzneimittels entwickelten sich eine Bauch- oder bronchoösophageale Fistel, eine Magen-Darm-Perforation oder ein innerer Bauchabszess.