Chidamida combinada com sintilimabe e bevacizumabe para o tratamento de primeira linha do câncer de fígado avançado

Critério de inclusão:

• 1. Idade ≥18 anos e ≤75 anos, independente do sexo;
• 2. Carcinoma hepatocelular confirmado por histologia ou citologia;
• 3. Não recebeu nenhuma terapia sistemática anterior para CHC;
• 4. Barcelona (BCLC) tem estágio B-C e não é adequado para tratamento cirúrgico local, ou progride após cirurgia e/ou tratamento local;
• 5. Função hepática Child-Pugh grau A e boa nota B (≤7 pontos)
• 6. Pontuação ECOG 0-1;
• 7. Ter pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com os critérios de avaliação RECIST v1.1);
• 8. Tempo de sobrevivência esperado ≥3 meses;
• 9. O nível funcional dos órgãos vitais deve atender aos requisitos anteriores ao primeiro uso do medicamento experimental; (1) Função do sistema sanguíneo (sem transfusão de sangue e sem correção do fator de crescimento celular nos 14 dias anteriores à triagem): contagem de neutrófilos ≥ 1,5×109/L, contagem de plaquetas ≥ 100×109/L, hemoglobina ≥ 90 g/L; (2) Função hepática e renal (sem infusão de albumina nos 14 dias anteriores à triagem): bilirrubina total sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), albumina sérica ≥ 29 g/L, ALT e AST ≤ 2,5×ULN; Creatinina sérica ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina endógena (fórmula Cockcroft-Gault) ≥60ml/min; (3) Função de coagulação: Razão padronizada internacional (INR) ≤1,5 ​​ou tempo de protrombina (PT) excedendo a faixa de controle normal ≤6 segundos; (4) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% pela ecocardiografia bidimensional;
• 10. Os sujeitos (mulheres e homens) concordam em usar métodos anticoncepcionais eficazes para contracepção a partir da data de assinatura do consentimento informado até 180 dias após o último uso do medicamento experimental. Uma mulher em idade fértil não pode estar grávida ou amamentando;
• 11. Pacientes com infecção ativa por hepatite B que tinham DNA de HBV <2.000 UI/ml durante os 28 dias anteriores à entrada no estudo e que estavam recebendo tratamento e tomando doses estáveis ​​de medicamentos antivirais por pelo menos 7 dias após a entrada no estudo;
• 12. Qualquer toxicidade aguda e clinicamente significativa relacionada ao tratado deve ser restaurada para ≤ grau 1 (de acordo com CTCAE v5.0) antes do uso inicial do medicamento experimental, exceto para queda de cabelo;
• 13.Participe voluntariamente deste ensaio clínico e assine um consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• 1. O exame de imagem mostrou que o grande trombo de hemangioma intra-hepático era complicado (incluindo trombo síncrono da veia porta principal e ramos esquerdo e direito, trombo síncrono da veia porta principal e veia mesentérica superior e trombo da veia cava inferior);
• 2. Indivíduos com metástases sintomáticas no sistema nervoso central (SNC) não são admitidos. Indivíduos com histórico de metástases tratadas no SNC (tratamento cirúrgico ou radioterapia) não eram elegíveis para inclusão, a menos que estivessem estáveis ​​por ≥4 semanas após o tratamento e tivessem interrompido a terapia hormonal sexual sistêmica (em qualquer dose) por > 2 semanas;
• 3. Pacientes que tiveram derrame pleural clinicamente incontrolável, derrame peritoneal, derrame pericárdico, etc. antes de receber o estudo pela primeira vez e não puderam ser inscritos pelos pesquisadores. ;
• 4. Pacientes com histórico de outras doenças malignas nos 5 anos anteriores à assinatura do consentimento informado (exceto câncer de pele basocelular curado, carcinoma espinocelular de pele e/ou carcinoma in situ após ressecção radical)
• 5. Doença autoimune ativa que pode piorar durante o recebimento da terapia medicamentosa experimental
• 6. No julgamento do investigador, existem doenças concomitantes que ameaçam seriamente a segurança dos sujeitos ou afetam a conclusão do estudo, como hipertensão (pressão arterial sistólica ≥160mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100mmHg) que não pode ser controlada por dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos e diabetes não bem controlado;
• 7. História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• 8. A presença de doença que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg por dia ou equivalente de prednisona) ou outros agentes imunossupressores nas 2 semanas anteriores ao tratamento inicial do estudo
• 9. História de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgão (exceto transplante de córnea)
• 10. Infecções sistêmicas ou outras infecções graves que requerem tratamento com antibióticos intravenosos >7 dias nas 2 semanas anteriores ao primeiro uso do medicamento experimental
• 11. HIV positivo; Anticorpo do HCV positivo e RNA do HCV positivo [Nota: se o resultado do teste de RNA do HCV for negativo, pode ser considerado não infectado pelo HCV]; Pacientes com coinfecção de HBV e HCV
• 12. Pessoas que receberam terapia antituberculose no prazo de um ano antes de receberem pela primeira vez a terapia do estudo
• 13. Foram excluídos indivíduos com qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares: a) infarto agudo do miocárdio ocorrido nos 6 meses anteriores à primeira administração do medicamento experimental. b) Insuficiência cardíaca Classe III ou IV passada e/ou atual da New York Heart Association. c) Atualmente tem doença cardiovascular mal controlada, incluindo angina, hipertensão pulmonar ou ritmo cardíaco grave ou anomalias de condução. d) Antes da primeira administração do medicamento experimental, o ECG de 12 derivações mostrou um intervalo QT médio (QTcF) de >450 ms (homens) ou >470 ms (mulheres).
• 14. Sabe-se que o paciente tem histórico de abuso de substâncias psicotrópicas, abuso de álcool ou uso de drogas; Uma história clara de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos, incluindo epilepsia ou demência ou encefalopatia hepática.
• 15. Pessoas que participaram de outros estudos clínicos e usaram outros medicamentos em ensaios clínicos nas 4 semanas anteriores ao uso do medicamento experimental.
• 16. Imunoterapia recebida anteriormente, incluindo anticorpos inibidores do ponto de controle imunológico (como anticorpos anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4, etc.), anticorpos ativadores de ponto de controle imunológico (como: Anti-icos, CD40, CD137, GITR , anticorpo OX40, etc.) e terapia com células imunológicas, ou ter recebido anteriormente anti-VEGF, terapia direcionada a VEGFR ou terapia com HDACi.
• 17. Tratamento com medicamentos patenteados chineses: Os indivíduos que receberam medicamentos patenteados chineses para câncer primário de fígado antes da inscrição só poderiam ser inscritos após 4 semanas de eluição, e o uso foi proibido durante o ensaio.
• 18. Sabe-se que o paciente tem alergia prévia a preparações de proteínas macromoleculares ou a qualquer componente do medicamento experimental.
• 19. A vacina viva foi administrada 4 semanas antes da primeira administração do medicamento experimental.
• 20. Foi submetido a uma grande cirurgia nas 4 semanas anteriores ao primeiro uso do medicamento experimental ou cirurgia de grande porte prevista durante o período do estudo.
• 21. Pessoas com doença pulmonar intersticial passada ou atual, coniose, pneumonia por radiação, comprometimento grave da função pulmonar, etc. que pode interferir na detecção e tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada ao medicamento.
• 22. Pacientes com histórico de hemoptise (ou seja, tosse com pelo menos 1/2 TSP (2,5 ml) de sangue vermelho vivo) ou histórico de sangramento gastrointestinal nos 2 meses anteriores ao primeiro uso do medicamento experimental que foram julgados por o investigador seja inelegível para admissão.
• 23. Presença de obstrução intestinal e/ou sinais ou sintomas clínicos anteriores de obstrução gastrointestinal antes do uso inicial do medicamento experimental. Indivíduos com sintomas e sinais de obstrução/obstrução incompleta no diagnóstico inicial que são tratados e cujos sintomas foram resolvidos podem ser inscritos mediante avaliação do investigador.
• 24. Doença vascular grave (por exemplo, aneurismas da aorta que requerem reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) ocorreu 6 meses antes do primeiro uso do medicamento experimental.
• 25. Evidência de tendência a sangramento e distúrbio grave de coagulação.
• 26. História prévia de sangramento intracraniano ou espinhal; Pacientes com histórico de sangramento gastrointestinal ou tendência clara a sangramento gastrointestinal ou hipertensão portal nos 6 meses anteriores ao primeiro uso do medicamento experimental, e pacientes considerados de alto risco de sangramento (incluindo varizes esofágicas e gástricas moderadas a graves em risco de sangramento, úlceras gastrointestinais localmente ativas e sangue oculto nas fezes positivo persistente), devem ser submetidos a gastroscopia. Foram excluídos pacientes com “sinal vermelho”.
• 27.Feridas abertas graves ou úlceras pépticas ativas ou fraturas não tratadas antes do primeiro uso do medicamento experimental.
• 28. Tratamento atual ou recente (dentro de 10 dias antes da primeira administração) com aspirina (> 325 mg/ dia), clopidogrel (> 75 mg/ dia) ou tratamento atual ou recente com dipiridamol, ticlopidina e ciliostazol; A terapia anticoagulante terapêutica (exceto heparina de baixo peso molecular) foi utilizada 2 semanas antes da inscrição.
• 29. Pacientes que, no julgamento do investigador, podem aumentar os riscos associados ao estudo, podem interferir na interpretação dos resultados do estudo, ou que são considerados inadequados para inscrição pelo investigador e/ou patrocinador.
• 30. Fístula abdominal ou broncoesofágica, perfuração gastrointestinal ou abscesso abdominal interno desenvolvido dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento experimental.