Un estudio de GQ1010 en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, ≥18 años.
2. Es capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito y está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo antes del inicio de cualquier prueba o procedimiento relacionado con el estudio.
3. Tiene una esperanza de vida de > 3 meses.
4. Con tumores malignos sólidos metastásicos o localmente avanzados confirmados histológicamente o citológicamente con malignidad derivada del epitelio que han recaído o progresado después de tratamientos estándar locales, o para los cuales no hay un tratamiento estándar disponible. Prioridad de inclusión, entre otros, de los siguientes tipos de cáncer: adenocarcinoma gástrico/cáncer de la unión gastroesofágica, cáncer de mama (triple negativo y receptor hormonal positivo, HER2 negativo), cáncer colorrectal, colangiocarcinoma, cáncer de páncreas, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino. cáncer, etc

5. Se sugiere proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas (10 muestras quirúrgicas sin teñir [grosor 4-5 μm] o muestras de tejido fresco de sitios primarios o metastásicos dentro de los 3 años).

   Nota: La expresión de Trop-2 no se utilizó para confirmar la elegibilidad de los participantes; Se utilizarán muestras de tejido para análisis posteriores de los niveles de expresión de Trop-2 y otros biomarcadores.

6. Lesión tumoral medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.
7. Los sujetos habían confirmado la progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento más reciente para la enfermedad localmente avanzada o metastásica, o los sujetos no se beneficiarían del tratamiento anterior evaluado por el investigador.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
9. Si tiene potencial reproductivo/fértil (hombre y mujer), debe aceptar utilizar medidas anticonceptivas confiables (incluidos anticonceptivos hormonales, anticonceptivos de barrera o abstinencia) con sus parejas durante y al finalizar el estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis. del fármaco del estudio.

10. Tiene una reserva de médula ósea y función de órganos adecuadas (sin transfusión ni terapia con factor estimulante de la hematopoyética dentro de los 14 días):

    • Hemoglobina (HGB) ≥ 9 g/dl
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3,
    • Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mm3.
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault),
    • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN (síndrome de Gilbert, TBIL ≤ 3 × LSN),
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × LSN (con metástasis hepáticas ≤ 5,0 × LSN)
    • Relación normalizada internacional de protrombina (INR) ≤ 1,5 × LSN, o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN,
    • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​× LSN. Los sujetos que reciben terapia anticoagulante deben tener INR y/o APTT ≤ el límite superior del rango terapéutico previsto para su uso.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50% por ecocardiografía
11. Tiene un período de lavado de tratamiento adecuado antes del tratamiento inicial.
12. 3a: Tiene un adenocarcinoma gástrico/carcinoma de la unión gastroesofágica (GC/GJC) avanzado/irresecable o metastásico documentado patológicamente negativo para HER2 (IHC 2+ e ISH* - o ISH desconocido, o IHC 1+) que recayó o progresó después de la terapia estándar (al (al menos quimioterapia de primera línea con o sin inhibidor de puntos de control inmunológico) o no hay terapia estándar disponible. Aquellos que recayeron o progresaron dentro de los 6 meses posteriores a la terapia sistémica adyuvante/neoadyuvante anterior no necesitan recibir una línea adicional de terapia para ser elegibles.
13. 3b: Tiene un cáncer de mama triple negativo (TNBC) avanzado/irresecable o metastásico patológicamente documentado que recayó o progresó después del tratamiento estándar (al menos quimioterapia de primera línea), o no hay ningún tratamiento estándar disponible.

14. 3b: Tiene un HER2 negativo (IHC2+ con ISH*- o ISH desconocido, o IHC1+) avanzado, irresecable o metastásico patológicamente documentado, es refractario o resistente a la terapia estándar (fue tratado previamente con un mínimo de 1 y un máximo de 4 líneas previas de quimioterapia en el entorno avanzado/metastásico), o no hay terapia estándar disponible:

    • Todos los sujetos deben haber recibido previamente terapia endocrina antitumoral, terapia con inhibidores de CDK-4/6 y taxanos;
    • Aquellos que recayeron/progresaron dentro de los 12 meses posteriores a la terapia sistémica adyuvante/neoadyuvante anterior no necesitan recibir una línea adicional de terapia para ser elegibles.
    • Se admiten sujetos con baja expresión de HER2 que hayan progresado después del tratamiento con anti-HER2-ADC (como T-DXd).

15. 3c: Tiene un cáncer colorrectal avanzado, irresecable o metastásico patológicamente documentado que es refractario o resistente al tratamiento estándar (al menos 2 líneas previas de terapia sistémica, incluida la quimioterapia basada en 5-FU y la terapia anti-VEGF o anti-EGFR-mAb) , o no hay una terapia estándar disponible.

    • No ha progresado ni ha recaído dentro de los 3 meses posteriores al tratamiento con irinotecán.

16. 3d: Tiene un cáncer de cuello uterino avanzado/irresecable o metastásico patológicamente documentado o cáncer de endometrio que recayó o progresó después de la terapia estándar (al menos quimioterapia de primera línea con o sin inhibidor de puntos de control inmunológico), o no hay una terapia estándar disponible.
17. 3d: cáncer de ovario irresecable o metastásico resistente al platino, patológicamente documentado, que ha recaído o ha progresado dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia basada en platino, o no hay terapia estándar disponible. .
18. 3d: cáncer de ovario sensible al platino, metastásico o irresecable patológicamente documentado que ha recaído o ha progresado al menos 6 meses después de la quimioterapia basada en platino más reciente, o no hay terapia estándar disponible. .
19. 3e: Tiene un carcinoma del tracto biliar (BTC) avanzado/irresecable o metastásico patológicamente documentado que recayó o progresó después de la terapia estándar (al menos quimioterapia de primera línea con o sin inhibidor de puntos de control inmunológico), o no hay una terapia estándar disponible.
20. 3e: Tiene un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) irresecable o metastásico documentado patológicamente que recayó o progresó después de al menos 1 línea de terapia previa, incluida quimioterapia e ICI o mAb EGFR (en combinación o secuencial), o no hay una terapia estándar disponible.
21. 3e: Tiene un cáncer de páncreas metastásico o irresecable patológicamente documentado que recayó o progresó después de al menos 1 línea previa de terapia sistémica, o no hay una terapia estándar disponible. Aquellos que recayeron o progresaron dentro de los 6 meses posteriores a la terapia sistémica adyuvante/neoadyuvante anterior no necesitan recibir una línea adicional de terapia para ser elegibles. Y no ha progresado ni ha recaído dentro de los 3 meses de tratamiento con irinotecán.

Criterio de exclusión:

1. Es madre lactante o está embarazada según lo confirmen las pruebas de embarazo;

2. Enfermedades concurrentes clínicamente significativas, que incluyen, entre otras:

   • Insuficiencia cardíaca según la New York Heart Association [NYHA] Grado II a IV
   • Infarto de miocardio, angina de pecho inestable o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   • Eventos tromboembólicos recién diagnosticados que requieren intervención terapéutica dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   • Estenosis aórtica grave
   • Arritmia incontrolada
   • Síndrome congénito de QT largo
   • Intervalo QT prolongado (QTcF) corregido por Fredericia > 470 ms según ECG de 12 derivaciones
   • Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥180 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥110 mmHg) o diabetes (HbA1c ≥9,0%)
   • Infección activa clínicamente significativa que requiere tratamiento sistémico con antibióticos, antivirales o antifúngicos.
   • Derrame pleural mal controlado, derrame pericárdico o ascitis con síntomas clínicos que requieran drenaje (mal controlado como llevar tubo de drenaje o frecuencia de drenaje ≥1/semana);
3. Metástasis cerebrales clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con esteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Tiene carcinomatosis leptomeníngea, metástasis en el tronco del encéfalo, compresión de la médula espinal. Deben haber transcurrido un mínimo de 4 semanas entre el final de la cirugía cerebral total y la inscripción al estudio. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con esteroides pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la quimioterapia o la radioterapia.
4. Los sujetos han tenido otras neoplasias malignas primarias en los últimos 3 años (aparte de cáncer de piel no melanoma suficientemente resecado, enfermedad in situ curada, otros tumores sólidos curados y/o cáncer de mama contralateral).
5. Tiene antecedentes o tiene actualmente enfermedad pulmonar intersticial (que incluye, entre otros, fibrosis pulmonar y neumonía por radiación) que requiere esteroides o que no se puede descartar mediante imágenes; Pacientes que actualmente tengan neumonía activa o pruebas de función pulmonar que confirmen un deterioro grave de la función pulmonar y pacientes que requieran inhalación de oxígeno.
6. Compromiso pulmonar clínicamente grave resultante de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolias pulmonares dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.), o cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar (es decir, artritis reumatoide, enfermedad de Sjögren, sarcoidosis, etc.) o neumonectomía previa.
7. Participantes que estén activos o tengan antecedentes claros de enfermedad inflamatoria intestinal, o que tengan várices esofágicas y gástricas, obstrucción gastrointestinal, úlceras graves, perforación gastrointestinal, absceso abdominal o hemorragia gastrointestinal aguda dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
8. Las imágenes (CT o MRI) confirmaron que el tumor rodea vasos sanguíneos importantes o el investigador determina que es muy probable que el tumor invada vasos sanguíneos importantes y cause una hemorragia masiva fatal durante estudios posteriores;
9. Tiene hepatitis C activa (anticuerpos contra el VHC positivos con ARN del VHC por encima del límite de referencia) o infección por el virus de la hepatitis B (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo con ADN del VHB ≥2000 UI/mL); tuberculosis (evidencia de infección de tuberculosis activa dentro de 1 año), sífilis (positiva para anticuerpos específicos y no específicos contra treponema pallidum); personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH positivo).
10. Enfermedad corneal de grado 2 o superior con síntomas clínicos.
11. Anteriormente recibió terapia dirigida con Trop-2, incluido Trop-2 ADC.
12. Recibió previamente terapia ADC con inhibidores de la topoisomerasa I como carga útil (excepto la cohorte HR+HER2-BC).
13. Tiene toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como toxicidades (aparte de alopecia, neuropatía de grado 2 inducida por quimioterapia, endocrinopatías que pueden controlarse bien mediante terapia de reemplazo hormonal y otras toxicidades que permanecieron en grado 2 pero crónicamente estables evaluadas por el investigador) aún no resuelto según los Criterios de terminología común para eventos adversos (NCI CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer versión 5.0, grado ≤1 o valor inicial.
14. Tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a los fármacos o a los ingredientes inactivos de GQ1010. Tiene antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.
15. Tiene cualquier otra evidencia pasada o actual de cualquier enfermedad concomitante, tratamiento o anomalía en las pruebas de laboratorio que aumentaría el riesgo de seguridad para el sujeto o interferiría con la participación del sujeto o la evaluación del estudio clínico en la opinión del investigador.
16. Prueba de ácido nucleico positiva para el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus tipo 2 (SARS-CoV-2) dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
17. Vacuna viva administrada dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.