Исследование GQ1010 у субъектов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, ≥18 лет.
2. Способен предоставить письменное информированное согласие, а также желает и способен соблюдать протокол до начала любых тестов или процедур, связанных с исследованием.
3. Продолжительность жизни > 3 месяцев.
4. При гистологически или цитологически подтвержденных местно-распространенных или метастатических солидных злокачественных опухолях эпителиального происхождения, которые рецидивировали или прогрессировали после местного стандартного лечения или для которых стандартное лечение недоступно. Приоритет для включения, но не ограничиваясь следующими видами рака: аденокарцинома желудка/рак желудочно-пищеводного перехода, рак молочной железы (трижды негативный и положительный по рецепторам гормонов, HER2-отрицательный), колоректальный рак, холангиокарцинома, рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак яичников, рак шейки матки рак и т. д.

5. Предлагается предоставить архивные образцы опухолевой ткани (10 неокрашенных хирургических образцов [толщина 4-5 мкм] или свежие образцы тканей первичных или метастатических участков в течение 3 лет.

   Примечание. Экспрессия Trop-2 не использовалась для подтверждения соответствия участника критериям; Образцы тканей будут использоваться для последующего анализа уровней экспрессии Trop-2 и других биомаркеров.

6. Измеримое опухолевое поражение на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.
7. У субъектов было подтверждено прогрессирование заболевания во время или после последнего лечения местно-распространенного или метастатического заболевания, или у субъектов не было бы пользы от предыдущего лечения, оцененного исследователем.
8. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
9. Лица репродуктивного/детородного потенциала (мужчины и женщины) должны согласиться использовать надежные меры контрацепции (включая гормональные контрацептивы, барьерную контрацепцию или воздержание) со своими партнерами во время и после завершения исследования и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы. исследуемого препарата.

10. Имеет адекватный резерв костного мозга и функцию органа (без переливания крови или терапии гемопоэтическими стимулирующими факторами в течение 14 дней):

    • Гемоглобин (HGB) ≥ 9 г/дл
    • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм3,
    • Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 100 000/мм3.
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина (Ccr) ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта),
    • Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × ВГН (синдром Жильбера, TBIL ≤ 3 × ВГН),
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 × ВГН (при метастазах в печени ≤ 5,0 × ВГН)
    • Международное нормализованное отношение протромбина (МНО) ≤ 1,5 × ВГН или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН,
    • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН. У субъектов, получающих антикоагулянтную терапию, МНО и/или АЧТВ должно быть < верхнего предела терапевтического диапазона, предназначенного для применения.
    • Фракция выброса левого желудочка ≥50% по данным эхокардиографии
11. Имеет адекватный период вымывания лечения перед первоначальным лечением.
12. 3a: Имеет патологически подтвержденную HER2-отрицательную (ИГХ 2+ и ISH* - или ISH неизвестна, или ИГХ 1+) распространенную/неоперабельную или метастатическую аденокарциному желудка/карциному желудочно-пищеводного перехода (GC/GJC), которая рецидивировала или прогрессировала после стандартной терапии (при как минимум химиотерапия первой линии с ингибитором иммунных контрольных точек или без него), или стандартная терапия отсутствует. Тем, у кого произошел рецидив/прогресс в течение 6 месяцев после предшествующей адъювантной/неоадъювантной системной терапии, не требуется получать дополнительную линию терапии, чтобы иметь право на участие в программе.
13. 3b: Имеет патологически подтвержденный распространенный/неоперабельный или метастатический тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), который рецидивировал или прогрессировал после стандартного лечения (по крайней мере, химиотерапии первой линии) или отсутствия стандартного лечения.

14. 3b: Имеет патологически подтвержденный прогрессирующий, неоперабельный или метастатический HER2-отрицательный (IHC2+ с ISH*- или ISH неизвестный или IHC1+) HR+BC, документально подтвержденный рефрактерный или резистентный к стандартной терапии (ранее лечился минимум 1 и максимум 4 предшествующие линии химиотерапии при поздних стадиях/метастазах) или отсутствие стандартной терапии:

    • Все субъекты должны были ранее получать противоопухолевую эндокринную терапию, терапию ингибиторами CDK-4/6 и таксаны;
    • Те, у кого рецидив/прогресс в течение 12 месяцев после предшествующей адъювантной/неоадъювантной системной терапии, не обязаны получать дополнительную линию терапии, чтобы иметь право на участие в программе;
    • Госпитализируются субъекты с низкой экспрессией HER2, у которых наблюдалось прогрессирование после лечения анти-HER2-ADC (например, T-DXd).

15. 3c: Имеет патологически подтвержденный распространенный, неоперабельный или метастатический колоректальный рак, подтвержденный рефрактерный или резистентный к стандартному лечению (по крайней мере, 2 предшествующие линии системной терапии, включая химиотерапию на основе 5-ФУ и терапию анти-VEGF или анти-EGFR-mAb) , или стандартная терапия недоступна.

    • Не прогрессировало и не рецидивировало в течение 3 месяцев терапии иринотеканом.

16. 3d: Имеет патологически подтвержденный распространенный/неоперабельный или метастатический рак шейки матки или рак эндометрия, который рецидивировал или прогрессировал после стандартной терапии (по крайней мере, химиотерапии первой линии с ингибитором иммунных контрольных точек или без него), или отсутствие стандартной терапии.
17. 3d: патологически подтвержденный неоперабельный или метастатический рак яичников, резистентный к платине, который рецидивировал или прогрессировал в течение 6 месяцев после химиотерапии на основе платины или отсутствие стандартной терапии. .
18. 3d: патологически подтвержденный неоперабельный или метастатический рак яичников, чувствительный к платине, который рецидивировал или прогрессировал по крайней мере через 6 месяцев после последней химиотерапии на основе платины или отсутствия доступной стандартной терапии. .
19. 3e: Имеет патологически подтвержденную распространенную/неоперабельную или метастатическую карциному желчных путей (BTC), которая рецидивировала или прогрессировала после стандартной терапии (по крайней мере, химиотерапии первой линии с ингибитором иммунных контрольных точек или без него), или отсутствие стандартной терапии.
20. 3e: Имеет патологически подтвержденный неоперабельный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), который рецидивировал или прогрессировал как минимум после одной предшествующей линии терапии, включая химиотерапию и ICI или моноклональные антитела к EGFR (в комбинации или последовательно), или отсутствие стандартной терапии.
21. 3e: Имеет патологически подтвержденный неоперабельный или метастатический рак поджелудочной железы, который рецидивировал или прогрессировал как минимум после одной предшествующей линии системной терапии, или отсутствие стандартной терапии. Тем, у кого произошел рецидив/прогресс в течение 6 месяцев после предшествующей адъювантной/неоадъювантной системной терапии, не требуется получать дополнительную линию терапии, чтобы иметь право на участие в программе. И не прогрессировало и не рецидивировало в течение 3 месяцев терапии иринотеканом.

Критерий исключения:

1. Является кормящей матерью или беременна, что подтверждено тестами на беременность;

2. Клинически значимые сопутствующие заболевания, включая, помимо прочего:

   • Сердечная недостаточность по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] степени от II до IV.
   • Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или инсульт в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
   • Впервые диагностированные тромбоэмболические явления, требующие терапевтического вмешательства в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
   • Тяжелый аортальный стеноз
   • Неконтролируемая аритмия
   • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
   • Удлиненный интервал QT (QTcF), скорректированный Фредерицией > 470 мс по данным ЭКГ в 12 отведениях
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥110 мм рт.ст.) или диабет (HbA1c ≥9,0%)
   • Клинически значимая активная инфекция, требующая системного лечения антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами.
   • Плохо контролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит с клиническими симптомами, требующими дренирования (плохо контролируемый при ношении дренажной трубки или частоте дренирования ≥1/нед).;
3. Клинически активные метастазы в головной мозг, определяемые как нелеченные и симптоматические или требующие терапии стероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. Лептоменингеальный рак, метастазы в ствол головного мозга, сдавление спинного мозга. Между окончанием операции на головном мозге и зачислением в исследование должно пройти не менее 4 недель. Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, у которых больше нет симптомов и которым не требуется лечение стероидами, могут быть включены в исследование, если они выздоровели от острого токсического эффекта химиотерапии или лучевой терапии.
4. У субъектов были другие первичные злокачественные новообразования в течение последних 3 лет (кроме достаточно удаленного немеланомного рака кожи, излеченного заболевания in situ, излеченных других солидных опухолей и/или контралатерального рака молочной железы).
5. Имеет в анамнезе или в настоящее время интерстициальное заболевание легких (включая, помимо прочего, фиброз легких, радиационную пневмонию), которое требует приема стероидов или не может быть исключено с помощью визуализации; Пациенты, у которых в настоящее время имеется активная пневмония или тесты функции легких, подтверждающие серьезное нарушение функции легких, а также пациенты, которым требуется ингаляция кислорода.
6. Клинически тяжелая легочная недостаточность, возникшая в результате интеркуррентных легочных заболеваний, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (т. е. легочную эмболию в течение 3 месяцев после включения в исследование, тяжелую астму, тяжелую ХОБЛ, рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д.), или любые аутоиммунные заболевания, заболевания соединительной ткани или воспалительные заболевания с поражением легких (например, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.) или предшествующая пневмонэктомия.
7. Участники, которые активны или имеют явную историю воспалительного заболевания кишечника, или у которых есть варикозное расширение вен пищевода и желудка, желудочно-кишечная непроходимость, тяжелые язвы, перфорация желудочно-кишечного тракта, абсцесс брюшной полости или острое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата;
8. Визуализация (КТ или МРТ) подтвердила, что опухоль окружает важные кровеносные сосуды, или исследователь определил, что опухоль с высокой вероятностью проникнет в важные кровеносные сосуды и вызовет массивное кровотечение со смертельным исходом во время последующих исследований;
9. Имеет активный гепатит С (положительный результат на антитела к ВГС с РНК ВГС выше контрольного предела) или инфекцию вируса гепатита В (например, положительный результат на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] с ДНК ВГВ ≥2000 МЕ/мл); туберкулез (признаки активной туберкулезной инфекции в течение 1 года), сифилис (положительный результат как на специфические, так и на неспецифические антитела к бледной трепонеме); люди, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-положительные).
10. Заболевание роговицы 2 степени и выше с клиническими симптомами.
11. Ранее получал таргетную терапию Троп-2, в том числе Троп-2 АЦП.
12. Ранее получал терапию ADC с ингибиторами топоизомеразы I в качестве полезной нагрузки (за исключением когорты HR+HER2-BC).
13. Имеет неразрешенную токсичность от предыдущей противораковой терапии, определяемую как токсичность (кроме алопеции, невропатии 2-й степени, вызванной химиотерапией, эндокринопатий, которые можно хорошо контролировать с помощью заместительной гормональной терапии, и других токсичностей, которые оставались 2-й степени, но хронически стабильны по оценке исследователя), еще не выявлено. разрешено в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) версии 5.0, степенью ≤1 или исходным уровнем.
14. Имеет в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности к лекарственным веществам или неактивным ингредиентам GQ1010. Имеет в анамнезе тяжелую реакцию гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.
15. Имеет любые другие прошлые или текущие доказательства какого-либо сопутствующего заболевания, лечения или отклонений в лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск безопасности для субъекта или помешать участию субъекта или оценке клинического исследования.
16. Положительный результат теста на нуклеиновую кислоту на коронавирус острого тяжелого респираторного синдрома типа 2 (SARS-CoV-2) в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата.
17. Живую вакцину вводили в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата.