Edición de genes para la anemia de células falciformes

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años y ≤24,9 años.
• Pacientes con ECF (genotipo Hb SS, Hb SB0 y Hb SB+) que hayan experimentado (a) 2 o más eventos vasooclusivos relacionados con la ECF (eventos de dolor agudo, síndrome torácico agudo, priapismo y secuestro esplénico) por año en los 2 -año antes de la selección, O (b) administración de transfusiones regulares de glóbulos rojos (RBC) (≥8 transfusiones en los 12 meses anteriores a la inscripción) EXCEPTO si las transfusiones de RBC se administran para la prevención primaria o secundaria de accidentes cerebrovasculares y, en opinión del hematólogo tratante, no se puede suspender de manera segura después de la infusión del medicamento modificado genéticamente.
• Fracaso, intolerancia o rechazo de la terapia con hidroxiurea.
• Los pacientes deben ser elegibles para un autotrasplante de células madre según el criterio del investigador.
• Las mujeres en edad fértil (es decir, aquellas que son posmenárquicas con un útero intacto y al menos 1 ovario, y aquellas que tienen menos de 1 año de posmenopausia) deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos aceptables desde el inicio de la movilización hasta al menos al menos 6 meses después de la infusión.
• Los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el inicio de la movilización hasta al menos 6 meses después de la infusión.
• Los pacientes deben estar dispuestos a participar en un estudio de seguimiento adicional a largo plazo una vez finalizado este ensayo.

Criterio de exclusión:

• Disponibilidad de un hermano compatible con el antígeno leucocitario humano (HLA) que esté dispuesto y sea capaz de donar un injerto apropiado para el trasplante de células hematopoyéticas (HCT).
• Puntuación de desempeño de Karnofsky o Lansky <80.
• Embarazada, confirmada por una prueba de embarazo positiva en suero u orina dentro de los 14 días anteriores a la inscripción (si es mujer).
• Amamantamiento.
• Infecciones bacterianas, virales o fúngicas no controladas (en tratamiento adecuado y con progresión de los síntomas clínicos) o clínicamente significativas dentro del mes anterior a la inscripción.
• Pacientes con infecciones confirmadas de hepatitis B o hepatitis C.
• Pacientes con seropositividad confirmada o prueba de amplificación de ácido nucleico (NAAT) positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus linfotrópico de células T humanas (HTLV).
• Pacientes con antecedentes de ictus.
• Bilirrubina conjugada (directa) en suero > 2 veces el límite superior normal para la edad, o alanina transaminasa sérica (ALT) > 3 veces el límite superior normal para la edad según el laboratorio local. Los participantes con hiperbilirrubinemia o aspartato aminotransferasa (AST) elevada como resultado de hiperhemólisis, o con una caída severa de la hemoglobina después de una transfusión de sangre, no están excluidos siempre que estos valores bajen y vuelvan a límites aceptables posteriormente.
• Fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo <25% o fracción de eyección <45% por ecocardiograma.
• Aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min/1,73 m^2.
• Capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) <50 % (ajustada por hemoglobina) O saturación inicial de oxígeno <85 % en pacientes que no pueden realizar pruebas de función pulmonar.
• TCH previo o terapia génica.
• Cirrosis hepática conocida, fibrosis hepática puente o hepatitis activa. Se pueden utilizar imágenes de ultrasonido o resonancia magnética (RM) apropiadas para definir la presencia y el grado de cirrosis. La biopsia hepática se puede realizar a discreción del médico tratante o investigador principal si existen preocupaciones con respecto a la presencia de fibrosis o cirrosis hepática grave, de modo que la participación en este ensayo no será lo mejor para el paciente.
• Malignidad activa conocida, mielodisplasia, citogenética anormal o inmunodeficiencia.
• Pacientes con antecedentes de un trastorno hemorrágico significativo.
• Procedimiento cerebrovascular dentro de los 6 meses, incluida la sinangiosis pial para moyamoya.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad de moyamoya no tratada o presencia de enfermedad de moyamoya en el momento de la selección que, en opinión del investigador, pone a los sujetos en riesgo de hemorragia.
• Evidencia de una variante clonal patógena en cualquier gen candidato detectada mediante un ensayo clínico de secuenciación de próxima generación estándar y autorizado para mutaciones genéticas asociadas a neoplasias malignas hematológicas.
• Pacientes con antecedentes de intolerancia, contraindicación o sensibilidad conocida al plerixafor o busulfano. Reacción anafiláctica previa con excipientes del producto propuesto.
• Pacientes que participan en otro estudio clínico con un medicamento/producto en investigación dentro de los 30 días posteriores a la selección o menos de 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más largo desde la selección.
• Pacientes con antecedentes de aloinmunización a antígenos de eritrocitos y para quienes el investigador anticipa que no habrá suficientes unidades de eritrocitos disponibles durante la duración del estudio.