Редактирование генов при серповидноклеточной анемии

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет и ≤24,9 лет.
• Пациенты с ВСС (генотип Hb SS, Hb SB0 и Hb SB+), у которых наблюдались ЛЮБЫЕ (а) 2 или более вазоокклюзионных событий, связанных с ВСС (острая боль, острый грудной синдром, приапизм и секвестрация селезенки) в год в 2 -годичный период до скрининга, ИЛИ (b) регулярное переливание эритроцитов (эритроцитов) (≥8 переливаний за 12 месяцев, предшествующих включению в исследование), ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ случаев, когда переливания эритроцитов проводятся для первичной или вторичной профилактики инсульта и, по мнению лечащего гематолога, не может быть безопасно прекращено после инфузии генно-модифицированного лекарственного препарата.
• Неэффективность, непереносимость или отказ от терапии гидроксимочевиной.
• По решению исследователя пациенты должны иметь право на трансплантацию аутологичных стволовых клеток.
• Женщины детородного возраста (т. е. женщины в постменархальном периоде с интактной маткой и хотя бы 1 яичником, а также женщины в постменопаузе менее 1 года) должны согласиться использовать приемлемый метод(ы) контрацепции с момента начала мобилизации до минимум через 6 месяцев после инфузии.
• Мужчины должны согласиться использовать эффективную контрацепцию с момента мобилизации и в течение как минимум 6 месяцев после инфузии.
• Пациенты должны быть готовы принять участие в дополнительном долгосрочном исследовании после завершения этого исследования.

Критерий исключения:

• Наличие брата или сестры, соответствующего лейкоцитарному антигену человека (HLA), который желает и может пожертвовать соответствующий трансплантат для трансплантации гемопоэтических клеток (HCT).
• Оценка производительности Карновского или Лански < 80.
• Беременность, подтвержденная положительным тестом на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до включения в исследование (если женщина).
• Грудное вскармливание.
• Неконтролируемые (при соответствующем лечении и прогрессировании клинических симптомов) или клинически значимые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции в течение 1 месяца до включения в исследование.
• Пациенты с подтвержденной инфекцией гепатита В или гепатита С.
• Пациенты с подтвержденной серопозитивностью или положительным тестом амплификации нуклеиновых кислот (NAAT) на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или лимфотропный вирус Т-клеток человека (HTLV).
• Пациенты, перенесшие инсульт.
• Конъюгированный (прямой) билирубин в сыворотке > 2 × верхний предел нормы для возраста или сывороточная аланинтрансаминаза (АЛТ) > 3 × верхний предел нормы для возраста согласно данным местной лаборатории. Участники с гипербилирубинемией или повышенным уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) в результате гипергемолиза или с серьезным падением гемоглобина после переливания крови не исключаются, если эти значения имеют тенденцию к снижению и впоследствии возвращаются к приемлемым пределам.
• Фракция укорочения левого желудочка <25% или фракция выброса <45% по данным эхокардиограммы.
• Расчетный клиренс креатинина менее 60 мл/мин/1,73 м^2.
• Диффузионная способность монооксида углерода (DLCO) < 50 % (с поправкой на гемоглобин) ИЛИ исходное насыщение кислородом < 85 % у пациентов, неспособных выполнить функциональные тесты легких.
• Предыдущая HCT или генная терапия.
• Известный цирроз печени, мостиковый фиброз печени или активный гепатит. Для определения наличия и степени цирроза печени можно использовать соответствующую ультразвуковую или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Биопсия печени может быть выполнена по усмотрению лечащего врача или главного исследователя, если есть опасения относительно наличия тяжелого фиброза или цирроза печени, так что участие в этом исследовании не будет отвечать интересам пациента.
• Активное известное злокачественное новообразование, миелодисплазия, аномальная цитогенетика или иммунодефицит.
• Пациенты с историей значительного нарушения свертываемости крови.
• Цереброваскулярная процедура в течение 6 месяцев, включая пиальный синангиоз при моеймоя.
• Пациенты с нелеченой болезнью моя-моя в анамнезе или с наличием болезни моя-моя при скрининге, что, по мнению исследователя, подвергает субъектов риску кровотечения.
• Доказательства патогенного клонального варианта любого гена-кандидата, обнаруженные с помощью стандартного лицензированного клинического анализа секвенирования следующего поколения на предмет мутаций гена, связанных с гематологическими злокачественными новообразованиями.
• Пациенты с непереносимостью, противопоказаниями или известной чувствительностью к плериксафору или бусульфану в анамнезе. Предшествующая анафилактическая реакция с вспомогательными веществами предлагаемого продукта.
• Пациенты, участвующие в другом клиническом исследовании исследуемого лекарственного средства/продукта в течение 30 дней после скрининга или менее 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше после скрининга.
• Пациенты с историей аллоиммунизации антигенами эритроцитов, для которых исследователь ожидает, что на время исследования будет недостаточно единиц эритроцитов.