Edição de genes para doença falciforme

Critério de inclusão:

• Idade ≥18 anos e ≤24,9 anos.
• Pacientes com DF (genótipo Hb SS, Hb SB0 e Hb SB+) que apresentaram OU (a) 2 ou mais eventos vaso-oclusivos relacionados à DF (eventos de dor aguda, síndrome torácica aguda, priapismo e sequestro esplênico) por ano nos 2 período de um ano antes da triagem, OU (b) administração de transfusões regulares de glóbulos vermelhos (hemácias) (≥8 transfusões nos 12 meses anteriores à inscrição) EXCETO se as transfusões de hemácias estiverem sendo administradas para prevenção primária ou secundária de acidente vascular cerebral e, na opinião do hematologista responsável pelo tratamento, não pode ser descontinuado com segurança após a infusão do medicamento geneticamente modificado.
• Falha, intolerância ou recusa da terapia com hidroxiureia.
• Os pacientes devem ser elegíveis para transplante autólogo de células-tronco de acordo com o julgamento do investigador.
• Mulheres com potencial para engravidar (ou seja, aquelas que estão na pós-menarca com útero intacto e pelo menos 1 ovário, e aquelas que estão na pós-menopausa há menos de 1 ano) devem concordar em usar método(s) contraceptivo(s) aceitável(is) desde o início da mobilização até pelo menos pelo menos 6 meses após a infusão.
• Os homens devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes desde o início da mobilização até pelo menos 6 meses após a infusão.
• Os pacientes devem estar dispostos a participar de um estudo adicional de acompanhamento de longo prazo após a conclusão deste estudo.

Critério de exclusão:

• Disponibilidade de um irmão compatível com o antígeno leucocitário humano (HLA) que esteja disposto e seja capaz de doar um enxerto apropriado para transplante de células hematopoiéticas (HCT).
• Pontuação de desempenho de Karnofsky ou Lansky <80.
• Grávida, confirmada por teste de gravidez de soro ou urina positivo 14 dias antes da inscrição (se mulher).
• Amamentação.
• Infecções bacterianas, virais ou fúngicas não controladas (em tratamento adequado e com progressão dos sintomas clínicos) ou clinicamente significativas dentro de 1 mês antes da inscrição.
• Pacientes com infecções confirmadas por hepatite B ou hepatite C.
• Pacientes com soropositividade confirmada ou teste de amplificação de ácidos nucleicos (NAAT) positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV).
• Pacientes com histórico de acidente vascular cerebral.
• Bilirrubina sérica conjugada (direta) > 2× o limite superior do normal para a idade, ou alanina transaminase sérica (ALT) > 3× o limite superior do normal para a idade, de acordo com o laboratório local. Participantes com hiperbilirrubinemia ou aspartato aminotransferase (AST) elevada como resultado de hiper-hemólise, ou com uma queda grave na hemoglobina após transfusão de sangue, não são excluídos, desde que esses valores diminuam e retornem aos limites aceitáveis ​​posteriormente.
• Fração de encurtamento do ventrículo esquerdo < 25% ou fração de ejeção < 45% pelo ecocardiograma.
• Depuração de creatinina estimada inferior a 60 mL/min/1,73m^2.
• Capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) < 50% (ajustado para hemoglobina) OU saturação basal de oxigênio < 85% em pacientes incapazes de realizar testes de função pulmonar.
• HCT prévio ou terapia genética.
• Cirrose hepática conhecida, fibrose hepática em ponte ou hepatite ativa. Ultrassonografia ou ressonância magnética (RM) apropriadas podem ser usadas para definir a presença e o grau de cirrose. A biópsia hepática pode ser realizada a critério do médico assistente ou investigador principal se houver preocupações quanto à presença de fibrose hepática grave ou cirrose, de modo que a participação neste estudo não seja do melhor interesse do paciente.
• Malignidade ativa conhecida, mielodisplasia, citogenética anormal ou imunodeficiência.
• Pacientes com história de distúrbio hemorrágico significativo.
• Procedimento cerebrovascular dentro de 6 meses, incluindo sinangiose pial para moyamoya.
• Pacientes com histórico de doença de moyamoya não tratada ou presença de doença de moyamoya na triagem que, na opinião do investigador, coloca os indivíduos em risco de sangramento.
• Evidência de uma variante clonal patogênica em qualquer gene candidato detectado por um ensaio clínico de sequenciamento de próxima geração padrão e licenciado para mutações genéticas associadas a malignidades hematológicas.
• Pacientes com histórico de intolerância, contraindicação ou sensibilidade conhecida ao plerixafor ou busulfan. Reação anafilática prévia com excipientes do produto proposto.
• Pacientes com participação em outro estudo clínico com um medicamento/produto experimental dentro de 30 dias após a triagem ou menos de 5 meias-vidas do agente sob investigação, o que for mais longo desde a triagem.
• Pacientes com histórico de aloimunização a antígenos de hemácias e para os quais o investigador prevê que haverá unidades de hemácias insuficientes disponíveis durante o estudo.