Editace genů pro srpkovitou anémii

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let a ≤24,9 let.
• Pacienti s SCD (genotyp Hb SS, Hb SB0 a Hb SB+), kteří prodělali BUĎ (a) 2 nebo více vazookluzivních příhod souvisejících s SCD (příhody akutní bolesti, akutní hrudní syndrom, priapismus a sekvestrace sleziny) za rok ve 2 – roční období před screeningem NEBO (b) podávání pravidelných transfuzí červených krvinek (RBC) (≥ 8 transfuzí během 12 měsíců před zařazením) S VÝJIMKOU, pokud jsou transfuze červených krvinek podávány pro primární nebo sekundární prevenci mrtvice a podle názoru ošetřujícího hematologa, nelze po infuzi genu modifikovaného léku bezpečně přerušit.
• Selhání, intolerance nebo odmítnutí terapie hydroxyureou.
• Pacienti musí být způsobilí pro transplantaci autologních kmenových buněk podle posouzení zkoušejícího.
• Ženy ve fertilním věku (tj. ženy po menarchátu s neporušenou dělohou a alespoň 1 vaječníkem a ženy, které jsou méně než 1 rok po menopauze) musí souhlasit s používáním přijatelné metody(y) antikoncepce od začátku mobilizace až do nejméně 6 měsíců po infuzi.
• Muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od začátku mobilizace po dobu nejméně 6 měsíců po infuzi.
• Pacienti by měli být ochotni zúčastnit se další dlouhodobé následné studie po dokončení této studie.

Kritéria vyloučení:

• Dostupnost sourozence shodného s lidským leukocytárním antigenem (HLA), který je ochoten a schopen darovat vhodný štěp pro transplantaci hematopoetických buněk (HCT).
• Skóre výkonu Karnofsky nebo Lansky < 80.
• Těhotná, potvrzená pozitivním těhotenským testem v séru nebo moči do 14 dnů před zařazením (pokud je žena).
• Kojení.
• Nekontrolované (podstupující vhodnou léčbu as progresí klinických příznaků) nebo klinicky významné bakteriální, virové nebo plísňové infekce během 1 měsíce před zařazením.
• Pacienti s potvrzenou infekcí hepatitidou B nebo hepatitidou C.
• Pacienti s potvrzenou séropozitivitou nebo pozitivním testem amplifikace nukleové kyseliny (NAAT) na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo lidský lymfotropní virus T-buněk (HTLV).
• Pacienti s mrtvicí v anamnéze.
• Sérový konjugovaný (přímý) bilirubin > 2× horní hranice normy pro věk nebo sérová alanin transamináza (ALT) > 3× horní hranice normy pro věk podle místní laboratoře. Účastníci s hyperbilirubinémií nebo zvýšenou aspartátaminotransferázou (AST) v důsledku hyperhemolýzy nebo se závažným poklesem hemoglobinu po krevní transfuzi nejsou vyloučeni, pokud tyto hodnoty klesají a následně se vrátí na přijatelné limity.
• Zkracovací frakce levé komory < 25 % nebo ejekční frakce < 45 % podle echokardiogramu.
• Odhadovaná clearance kreatininu méně než 60 ml/min/1,73 m^2.
• Difúzní kapacita oxidu uhelnatého (DLCO) < 50 % (upraveno pro hemoglobin) NEBO výchozí saturace kyslíkem < 85 % u pacientů, kteří nejsou schopni provést testy plicních funkcí.
• Předchozí HCT nebo genová terapie.
• Známá jaterní cirhóza, přemosťující jaterní fibróza nebo aktivní hepatitida. K určení přítomnosti a stupně cirhózy lze použít vhodné zobrazení ultrazvukem nebo magnetickou rezonancí (MR). Biopsie jater může být provedena podle uvážení ošetřujícího lékaře nebo hlavního zkoušejícího, pokud existují obavy týkající se přítomnosti těžké jaterní fibrózy nebo cirhózy, takže účast v této studii nebude v nejlepším zájmu pacienta.
• Aktivní známá malignita, myelodysplazie, abnormální cytogenetika nebo imunodeficience.
• Pacienti s anamnézou významné krvácivé poruchy.
• Cerebrovaskulární výkon do 6 měsíců, včetně piální synangiózy pro moyamoyu.
• Pacienti s anamnézou neléčené moyamoyové choroby nebo přítomností moyamoyové choroby při screeningu, který podle názoru zkoušejícího vystavuje subjekty riziku krvácení.
• Důkaz patogenní klonální varianty v jakémkoli kandidátním genu detekovaný standardním, licencovaným sekvenačním klinickým testem nové generace pro hematologické malignity spojené s genovými mutacemi.
• Pacienti s anamnézou intolerance, kontraindikace nebo známé citlivosti na plerixafor nebo busulfan. Předchozí anafylaktická reakce s pomocnými látkami navrhovaného přípravku.
• Pacienti s účastí v jiné klinické studii s hodnoceným lékem/produktem do 30 dnů od screeningu nebo s méně než 5 poločasy hodnoceného činidla, podle toho, který je delší od screeningu.
• Pacienti s anamnézou aloimunizace na RBC antigeny, u kterých výzkumník předpokládá, že po dobu trvání studie nebude k dispozici dostatek jednotek RBC.