Modifica genetica per l'anemia falciforme

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 anni e ≤24,9 anni.
• Pazienti con MCI (genotipo Hb SS, Hb SB0 e Hb SB+) che hanno manifestato SIA (a) 2 o più eventi vaso-occlusivi correlati alla MCI (eventi di dolore acuto, sindrome toracica acuta, priapismo e sequestro splenico) all'anno nei 2 -anno prima dello screening, OPPURE (b) somministrazione di trasfusioni regolari di globuli rossi (RBC) (≥8 trasfusioni nei 12 mesi precedenti l'arruolamento) TRANNE se le trasfusioni di globuli rossi vengono somministrate per la prevenzione primaria o secondaria dell'ictus e, a parere dell’ematologo curante, non può essere interrotto in sicurezza dopo l’infusione del farmaco geneticamente modificato.
• Fallimento, intolleranza o rifiuto della terapia con idrossiurea.
• I pazienti devono essere idonei al trapianto autologo di cellule staminali secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Le donne in età fertile (vale a dire quelle in post-menarca con un utero intatto e almeno un'ovaia e quelle in postmenopausa da meno di 1 anno) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili dall'inizio della mobilizzazione fino al almeno 6 mesi dopo l'infusione.
• Gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace dall’inizio della mobilizzazione fino ad almeno 6 mesi dopo l’infusione.
• I pazienti dovrebbero essere disposti a partecipare ad un ulteriore studio di follow-up a lungo termine dopo il completamento di questo studio.

Criteri di esclusione:

• Disponibilità di un fratello compatibile con l'antigene leucocitario umano (HLA) che sia disposto e in grado di donare un innesto appropriato per il trapianto di cellule ematopoietiche (HCT).
• Punteggio di prestazione Karnofsky o Lansky < 80.
• Incinta, come confermata da test di gravidanza su siero o urine positivo entro 14 giorni prima dell'arruolamento (se donna).
• Allattamento al seno.
• Infezioni batteriche, virali o fungine non controllate (sottoposte a trattamento appropriato e con progressione dei sintomi clinici) o clinicamente significative entro 1 mese prima dell'arruolamento.
• Pazienti con infezioni confermate da epatite B o epatite C.
• Pazienti con sieropositività confermata o test di amplificazione dell'acido nucleico (NAAT) positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o il virus linfotropico delle cellule T umane (HTLV).
• Pazienti con una storia di ictus.
• Bilirubina sierica coniugata (diretta) > 2 volte il limite superiore della norma per l'età, o alanina transaminasi sierica (ALT) > 3 volte il limite superiore della norma per l'età secondo il laboratorio locale. I partecipanti con iperbilirubinemia o elevata aspartato aminotransferasi (AST) a seguito di iperemolisi o con un grave calo dell'emoglobina dopo la trasfusione di sangue non sono esclusi purché questi valori diminuiscano e ritornino successivamente a limiti accettabili.
• Frazione di accorciamento del ventricolo sinistro < 25% o frazione di eiezione < 45% all'ecocardiogramma.
• Clearance della creatinina stimata inferiore a 60 ml/min/1,73 m^2.
• Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) < 50% (aggiustata per l'emoglobina) OPPURE saturazione di ossigeno al basale < 85% in pazienti incapaci di eseguire test di funzionalità polmonare.
• Precedente HCT o terapia genica.
• Cirrosi epatica nota, fibrosi epatica a ponte o epatite attiva. Un'appropriata ecografia o risonanza magnetica (RM) può essere utilizzata per definire la presenza e il grado di cirrosi. La biopsia epatica può essere eseguita a discrezione del medico curante o del ricercatore principale se vi sono dubbi riguardanti la presenza di fibrosi epatica grave o cirrosi tale che la partecipazione a questo studio non sarà nel migliore interesse del paziente.
• Tumori maligni attivi noti, mielodisplasia, citogenetica anormale o immunodeficienza.
• Pazienti con storia di un disturbo emorragico significativo.
• Procedura cerebrovascolare entro 6 mesi, inclusa la sinangiosi piale per moyamoya.
• Pazienti con anamnesi di malattia di moyamoya non trattata o presenza di malattia di moyamoya allo screening che, a giudizio dello sperimentatore, espone i soggetti a rischio di sanguinamento.
• Evidenza di una variante clonale patogena in qualsiasi gene candidato rilevato da un test clinico di sequenziamento di prossima generazione standard e autorizzato per mutazioni genetiche associate a neoplasie ematologiche.
• Pazienti con storia di intolleranza, controindicazione o sensibilità nota al plerixafor o al busulfan. Pregressa reazione anafilattica con eccipienti del prodotto proposto.
• Pazienti che hanno partecipato a un altro studio clinico con un farmaco/prodotto sperimentale entro 30 giorni dallo screening o con meno di 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale periodo sia più lungo dallo screening.
• Pazienti con storia di alloimmunizzazione verso antigeni eritrocitari e per i quali lo sperimentatore prevede che non saranno disponibili unità eritrocitarie sufficienti per la durata dello studio.