Pembrolizumab con terapia de privación de andrógenos y radioterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata localizado de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Los participantes que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con adenocarcinoma de próstata no metastásico recién diagnosticado y confirmado histológicamente (se permite la diseminación regional según lo definido por las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer [NCCN]) se inscribirán en este estudio con cualquiera de las siguientes tres características de alto riesgo:

  • Grado Gleason > 8-10
  • PSA > 20ng/ml
  • Estadio clínico T3a o T3b (T4 no permitido, ver criterios de exclusión)
• Los participantes deben aceptar utilizar un anticonceptivo como se detalla en el protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 12 meses más 90 días adicionales (un ciclo de espermatogénesis) después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.
• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) proporciona su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Se ha proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia [central, incisional o escisional] recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) a los portaobjetos.
• Tener un estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL. (Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio)
• Plaquetas ≥ 100 000/μL. (Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio)

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L. (Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio)

  • Se deben cumplir los criterios sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrados de glóbulos rojos (pRBC) en las últimas 2 semanas.

• Creatinina O aclaramiento de creatinina (CrCl) medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× LSN O ≥ 30 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 × límite superior institucional de normal (ULN). (Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio)

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 × LSN. (Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN para participantes con metástasis hepáticas). (Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio)
• Relación internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. (Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio)
• Estar dispuesto a someterse a una biopsia de próstata posterior al tratamiento 6 meses después de completar la terapia y una nueva biopsia opcional a los 12 meses si la biopsia de 6 meses fue positiva para un tumor viable.
• PSA ≤ 100 ng/ml dentro de los 90 días posteriores al inicio del tratamiento. Si el PSA se repite y cae por debajo de 100 ng/ml sin tratamiento, se permitirá la inscripción
• Si la exploración por PET CT con PSMA muestra diseminación metastásica que no se detecta en las imágenes convencionales (TC o gammagrafía ósea), se permite la inscripción si el tumor se considera de bajo volumen (≤ 4 sitios) sin enfermedad visceral. (Se recomienda PSMA PET CT, pero no es obligatorio para la inscripción).
• Debe estar dispuesto a completar formularios psicosociales y de calidad de vida.

• Criterios para sujetos positivos conocidos para hepatitis B y C.

  • No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

    • Historia conocida de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.

• Sujetos positivos a la hepatitis B

  • Los participantes que sean positivos al antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de la aleatorización.
  • Los participantes deben permanecer con la terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB una vez finalizada la intervención del estudio.

• Los participantes con antecedentes de infección por VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección.

  • Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la aleatorización.

Criterio de exclusión:

• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulante o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 )
• Ha recibido terapia anticancerígena sistémica previa, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la asignación.
• Ha recibido radioterapia previa o toxicidades relacionadas con la radiación que requieran corticosteroides. Nota: Se permiten dos semanas o menos de radioterapia paliativa para enfermedades no del sistema nervioso central (SNC), con un período de lavado de 1 semana.
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
• Ha recibido un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la intervención del estudio.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Malignidad adicional conocida que está progresando o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel o carcinoma in situ, excluido el carcinoma in situ de vejiga que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio
• Tiene hipersensibilidad grave (≥ grado 3) al pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años, excepto terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos)
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Infección activa concurrente por hepatitis B (definida como HBsAg positivo y/o ácido desoxirribonucleico [ADN] del VHB detectable) y virus de la hepatitis C (definida como anticuerpo anti-VHC [Ab] positivo y ácido ribonucleico [ARN] del VHC detectable).

Nota: No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

• Historia conocida de infección por VHB y VHC.

• Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.

  • Planes de usar abiraterona y prednisona en combinación con radioterapia. Esto debe decidirse antes de la inscripción.
  • La enfermedad clínica T4 se excluye ya que el criterio de valoración principal no puede evaluarse adecuadamente para determinar la respuesta en el tejido circundante según la biopsia.
  • Evidencia de enfermedad metastásica no regional en imágenes convencionales, incluidas resonancia magnética, tomografía computarizada y gammagrafía ósea.
  • Tamaño de la próstata > 80 cc por resonancia magnética o ecografía
  • El sujeto se ha sometido a una prostatectomía radical previa. Se permite la resección transuretral u otro procedimiento quirúrgico para la obstrucción de la salida.
  • El sujeto ha tenido procedimientos quirúrgicos mayores dentro de los 30 días posteriores a la asignación.
  • No se ha recuperado adecuadamente de una cirugía mayor o tiene complicaciones quirúrgicas continuas.
  • Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para usted. el participante a participar, en opinión del investigador tratante
  • Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
  • Esperar procrear dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
  • Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.