Apertura de la BBB inducida por FUS guiada por neuronavegación en pacientes con enfermedad de Alzheimer y sus efectos sobre el amiloide y la Tau cerebral (FUS-AD)
Apertura de la barrera hematoencefálica inducida por ultrasonido enfocado guiada por neuronavegación en pacientes con enfermedad de Alzheimer y sus efectos sobre el amiloide cerebral y la Tau
El objetivo principal de este estudio de fase 1b es evaluar más a fondo la seguridad y reversibilidad de la apertura de la barrera hematoencefálica inducida por ultrasonido enfocado (FUS-BBBO) en participantes con Enfermedad de Alzheimer (EA) utilizando un transductor de un solo elemento con guía de neuronavegación. Los resultados preliminares de nuestro estudio de fase 1a demuestran que nuestro sistema FUS guiado por neuronavegación fue capaz de abrir la BHE de forma segura y transitoria en participantes con EA. La información recopilada en este nuevo estudio se puede utilizar para diseñar futuros ensayos clínicos que, en última instancia, proporcionen una alternativa viable para el tratamiento de la EA de forma segura y no invasiva.
Nuestro objetivo secundario incluye la evaluación de la eficacia terapéutica de FUS-BBBO en la reducción de la beta amiloide y los ovillos neurofibrilares, las principales patologías distintivas de la EA, utilizando trazadores PET. Según nuestros estudios preclínicos en modelos de ratones transgénicos con EA, FUS-BBBO por sí solo pudo reducir la carga de proteína beta amiloide y tau, lo que resultó en mejoras en las tareas de comportamiento que evalúan la memoria. Por lo tanto, en este nuevo estudio, se evaluará el efecto de FUS-BBBO sobre la carga de proteína beta amiloide y tau en pacientes con EA mediante el uso de trazadores PET.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
- Dispositivo: Transductor de ultrasonido enfocado de un solo elemento guiado por neuronavegación
- Droga: Lumasón
- Otro: Imágenes de resonancia magnética (MRI) con o sin agentes de contraste de gadolinio
- Radiación: Tomografía de emisión de positrones (PET)
- Droga: Amyvid
- Droga: MK-6240
- Droga: Dotarem
- Prueba de diagnóstico: Sorteo de sangre
- Dispositivo: Ur5e
- Prueba de diagnóstico: Prueba de orina
Descripción detallada
Con respecto al propósito principal de este estudio, el módulo humano para el neuronavegador se implementó en nuestro ensayo de fase 1a, y se probó la viabilidad y seguridad inicial en una pequeña cohorte de pacientes con EA, con un tiempo de procedimiento rápido que no requirió anestesia.
Con respecto al objetivo secundario, se evaluará la carga de proteína beta amiloide y tau en el cerebro al inicio del estudio (antes del tratamiento con FUS-BBBO) y 3 semanas y 3 meses después del tratamiento con FUS-BBBO, para evaluar cualquier riesgo a corto o largo plazo. -Cambios de plazo, respectivamente.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Sergio Jimenez Gambin, PhD
- Número de teléfono: 1 9295455655
- Correo electrónico: sj3044@columbia.edu
Ubicaciones de estudio
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Columbia University Irving Medical Center
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Contacto:
- Sergio Jimenez Gambin, PhD
- Número de teléfono: 1 929-545-5655
- Correo electrónico: sj3044@columbia.edu
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión. Los pacientes con EA serán reclutados en persona y deberán tener más de 50 años y poder dar su consentimiento. Se incluirán en nuestro estudio pacientes diagnosticados de deterioro cognitivo leve o EA. Otros pacientes sintomáticos más graves serán elegibles para inscribirse, siempre que tengan la capacidad de dar su consentimiento para su participación. La detección es esencial y será realizada por nuestro colaborador y neurólogo del estudio, el Dr. Lawrence Honig, MD en el Instituto Taub de la Enfermedad de Alzheimer y el Envejecimiento de Columbia. Después de la evaluación inicial, realizaremos exploraciones por resonancia magnética como parte del estudio y finalizaremos la inscripción o exclusión del paciente. Por tanto, los criterios de inclusión incluyen:
- Edad mayor a 50 años.
- Diagnóstico de deterioro cognitivo leve o EA. Se deben cumplir todos los criterios siguientes:
- Puntaje MMSE entre 12 y 26.
- Puntuación de la escala de isquemia de Hachinski modificada (MHIS) de <= 4
- Puntuación corta de la Escala de Depresión Geriátrica (GDS) de <= 6.
- Exploración por PET que confirma la carga de placa amiloide con Amyvid (18F-Florbetapir).
- Exploración por PET que confirma la positividad de tau en el lóbulo frontal utilizando MK-6240 (F18-Florquinitau).
- Capacidad para dar consentimiento informado.
Criterios de exclusión. Los criterios de exclusión incluyen cirugías y otras patologías no asociadas con la EA, como se describe en la siguiente lista:
- Administración previa de cualquier agente reductor de amiloide como aducanumab o lecanemab.
- Contraindicación para resonancia magnética.
- Historial de contraindicaciones o hipersensibilidad a los agentes de contraste para resonancia magnética (p. ej., Dotarem) o microburbujas (p. ej., Definity, Lumason), incluida la alergia al polietilenglicol (PEG).
- Cirugía cerebral previa, incluida la estimulación cerebral profunda.
- Implantes metálicos.
- Perfil de coagulación anormal (anomalía significativa en PT, PTT o plaquetas).
- Terapia anticoagulante.
- Historia de trastorno convulsivo.
- Atrofia cerebral hasta un grado que interferiría con la realización de ultrasonido.
- Incapacidad para cumplir con los procedimientos del protocolo, incluidas las exploraciones de seguimiento.
- Mujeres con capacidad para tener hijos o en período de lactancia.
- Función renal deteriorada con tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30 ml/min/1,73 m2 proporcionado por un análisis de sangre estándar de 2 a 4 semanas antes del tratamiento con ultrasonido.
- Infección/inflamación activa.
- Hemorragias agudas o crónicas, es decir, > 4 microhemorragias lobares, o un área de siderosis o macrohemorragias.
- Tumores o lesiones ocupantes de espacio de importancia.
- Cualquier trastorno médico no controlado que pueda interferir con la capacidad de realizar el estudio de forma segura.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Viabilidad del dispositivo
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento de ultrasonido enfocado
El tratamiento con ultrasonido enfocado guiado por neuronavegación en pacientes con enfermedad de Alzheimer usando un transductor de elementos únicos junto con microburbujas.
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Se intentará la apertura de la barrera hematoencefálica inducida por ultrasonido enfocado no invasivo utilizando un transductor de un solo elemento, guiado con un sistema de neuronavegación.
Se enviarán nuevos paquetes de microburbujas Lumason de Bracco Diagnostics Inc. y se utilizarán junto con el transductor de ultrasonido para abrir temporalmente el BBB.
Las microburbujas Lumason se activarán recientemente antes de la sonicación del tratamiento y se dibujarán utilizando una jeringa de 10 ml para alcanzar la dosis deseada de 0.1 ml/kg justo antes de la inyección intravenosa.
Se adquirirá una resonancia magnética de alta resolución (con y sin agente de contraste de gadolinio (dotarem)) antes de la apertura de BBB en el GE Signatm Premier (3T) (mismo escáner que en el estudio NHP) para la planificación previa al tratamiento y los fines de detección. Luego, una segunda resonancia magnética (con y sin gadolinio) será adquirida y leída por un radiólogo certificado por la junta inmediatamente después de la sonicación de tratamiento para evaluar la apertura y seguridad de BBB. Finalmente, una resonancia magnética de seguimiento final (con y sin gadolinio) se realizará 3 días (± 1 día) después del tratamiento para confirmar el cierre y/o la seguridad de BBB. Esto también será leído por un radiólogo certificado por la junta. Todos los procedimientos de resonancia magnética se realizarán en el Instituto CUIMC/Neurológico de Nueva York.
Se realizará una primera exploración PET/CT con trazadores Amyvid (18F-Florbetapir) y MK-6240 (F18-Florquinitau) en la biografía de Siemens 64 para evaluar la carga de placa de amiloide basal y la carga tau antes del tratamiento, respectivamente.
Finalmente, se realizarán dos escaneos PET/CT de seguimiento 3 semanas (± 1 semana) y 3 meses (± 2 semanas) después del tratamiento para evaluar la carga de placa amiloide (usando Amyvid) y la carga de tau (usando MK-6240).
El marcador de mascotas amiloides Amyvid (18F- Florbetapir) se almacenará en su contenedor original con un protector de radiación adecuado a 25 ° C y solo manejado por personal debidamente capacitado en el manejo y administración de materiales radiactivos, lo que requiere emplear procedimientos de protección de radiación adecuados.
Otros nombres:
[18F] MK-6240 se sintetizará, purificará y formulará en el laboratorio de síntesis de radioquímica local y se administrará como una solución estéril sin pirógeno mediante inyección IV.
El RadioTracer [18F] MK-6240 se suministra en una solución estéril y lista para usar, directamente desde el Centro de PET de la Universidad de Columbia.
Se suministra para un tiempo de calibración dirigido, el volumen preciso que se administrará en un momento dado se puede calcular en función de la descomposición de F-18.
Solo el personal debidamente capacitado en el manejo y administración de materiales radiactivos debe manejar [18F] MK-6240.
Los procedimientos habituales de protección de la radiación deben usarse para manejar radiotracers, incluidos los blindajes (recipientes/escudos de plomo o tungsteno) y equipos de protección personal, incluidos los guantes.
No se requieren procedimientos específicos para el manejo de [18F] MK-6240.
La expiración de [18F] MK-6240 es ocho horas desde el momento al final de la síntesis (EOS).
Medicación aprobada por la FDA.
DOTAREM se manejará de acuerdo con los procedimientos de farmacia de la investigación CUMC y la política de NYP P168, versión 4. DOTAREM se utilizará de acuerdo con su etiquetado.
0.2 ml/kg.
Las muestras de sangre se recolectarán a través de un catéter intravenoso o un idiota durante el examen, el día del tratamiento FUS y los exámenes de seguimiento (Semana 3 y Mes 3).
Estas muestras se procesarán para evaluar cualquier cambio de contenido sanguíneo inducidos por el tratamiento de ultrasonido enfocado.
Robots universales brazo robótico utilizado para el posicionamiento preciso del transductor de ultrasonido centrado en el elemento único guiado por la neuronavigación con respecto a la cabeza del paciente.
Prueba de orina requerida después de la política de MRI y centros de mascotas utilizada clínicamente para el examen de embarazo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número total de personas con apertura exitosa del BBB
Periodo de tiempo: 4 días, incluido el día del tratamiento.
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Abrir la BHE con éxito en todos los pacientes, obteniendo un volumen de BHE abierto similar y consistente para todos los pacientes.
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4 días, incluido el día del tratamiento.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número total de eventos de seguridad relacionados con la apertura de BBB
Periodo de tiempo: 4 días, incluido el día del tratamiento.
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Mostrar una apertura BBB segura para todos los pacientes sin ningún evento adverso ni evento adverso grave, y mostrar su seguridad también 3 días después del tratamiento.
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4 días, incluido el día del tratamiento.
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Cambio porcentual en la intensidad de la señal de PET con amiloide
Periodo de tiempo: 3 meses (±2 semanas)
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Como se demostró moderadamente en nuestro estudio de ensayo clínico anterior, esperamos observar un aumento más lento de la carga de proteína amiloide después del tratamiento en los dos seguimientos realizados a las 3 semanas (±1 semana) y 3 meses (±2 semanas) después del tratamiento. .
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3 meses (±2 semanas)
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Cambio porcentual en la intensidad de la señal PET MK-6240
Periodo de tiempo: 3 meses (±2 semanas)
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Como se muestra en nuestros estudios previos en ratones, esperamos observar un aumento o reducción más lento en la carga de proteína Tau después del tratamiento en los dos seguimientos realizados a las 3 semanas (±1 semana) y 3 meses (±2 semanas) después tratamiento.
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3 meses (±2 semanas)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Grace McIlvain, PhD, Columbia University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Desordenes mentales
- Trastornos neurocognitivos
- Demencia
- Tauopatías
- Enfermedades neurodegenerativas
- Enfermedad de Alzheimer
- Técnicas de investigación
- Manejo de muestras
- Técnicas de laboratorio clínico
- Técnicas y procedimientos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Puntas
- Procedimientos quirúrgicos, operativo
- Técnicas de química, analítica
- Análisis de espectro
- Técnicas de diagnóstico, urológicos
- Pruebas de química clínica
- Espectroscopía de resonancia magnética
- Recolección de muestras de sangre
- Análisis de orina
- gadoterato de meglumina
- MK-6240
- florbetapir
Otros números de identificación del estudio
- AAAV4854
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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