Estudio clínico de la inyección de SN301A en el tratamiento del carcinoma hepatocelular (SN301A)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito (ICF) firmado y capaz de cumplir con las visitas especificadas por el protocolo y los procedimientos relacionados;
2. Edad ≥ 18 años y ≤ 70 años, hombre o mujer;
3. Según las Directrices para el diagnóstico y tratamiento del cáncer primario de hígado de CSCO en 2024, se diagnosticó carcinoma hepatocelular y la expresión de GPC3 fue positiva mediante inmunohistoquímica (GPC3 positivo se definió como tinción positiva, es decir, ≥ 2 + según lo definido por Kaseb et al);
4. El estadio del cáncer de hígado de Barcelona Clinic (BCLC) se determinó como carcinoma hepatocelular en estadio B o C irresecable, que incluye: progresión de la enfermedad después de una terapia quirúrgica/local o no apto para terapia quirúrgica/local, CHC recurrente o metastásico;
5. Falló al menos una línea previa de terapia sistémica y había usado PD-1/L1 y/o TKI;
6. Child-Pugh A o B 7 puntos y sin antecedentes de encefalopatía hepática;
7. Puntuación ECOG 0-1;
8. Esperanza de vida no inferior a 12 semanas;
9. Sujetos con al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1 y mRECIST (una lesión que se ha sometido a terapia local como radioterapia o terapia intervencionista no puede considerarse medible a menos que la evidencia por imágenes confirme la progresión inequívoca de la lesión), RECIST v1.1, es decir. , lesiones no ganglionares ≥ 10 mm en el diámetro más largo y/o lesiones ganglionares ≥ 15 mm en el diámetro corto en TC o RM; mRECIST se refiere a criterios de enfermedad medibles no relacionados con los ganglios linfáticos que cumplen con los criterios RECIST v1.1 (los ganglios linfáticos hiliares deben tener un eje corto ≥ 20 mm) y que demuestran realce arterial intratumoral en TC o RM con contraste;
10. Los sujetos deben proporcionar muestras de tejido tumoral fresco que cumplan con los requisitos o tejido de archivo dentro de los 2 años anteriores a la firma de la ICF;

11. El sujeto tiene una función adecuada de órganos y médula ósea y cumple con los siguientes criterios de laboratorio:

    • Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5e9/L; plaquetas (PLT) ≥ 75e9/L (la transfusión o el uso de factores estimulantes de la hematopoyética no fueron aceptables dentro de los 14 días anteriores a la selección);
    • Hemoglobina ≥ 90 g/L;
    • Función hepática: bilirrubina total ≤ 2,5 × LSN; alanina aminotransferasa ≤ 5 × LSN; aspartato aminotransferasa ≤ 5 × LSN;
    • Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault);
    • Coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × LSN, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN (se requiere INR entre 2,0 y 3,0 para sujetos que reciben tratamiento anticoagulante profiláctico);
12. Los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz desde la firma del ICF hasta un año después de la última infusión de células y deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el cribado para mujeres en edad fértil.

Criterios de exclusión:

1. Metástasis al sistema nervioso central, incluidas metástasis cerebrales y/o metástasis meníngeas;
2. Trasplante previo de médula ósea u órgano (incluido, entre otros, trasplante de hígado) o en espera de trasplante;
3. Historia previa o concurrente de otras neoplasias malignas, excepto carcinoma in situ del cuello uterino que se ha curado y no ha recurrido durante al menos 2 años antes de la detección, cáncer de piel de células basales o de células escamosas no invasivo, o carcinoma ductal in situ después de un tratamiento radical. para cáncer de próstata localizado y resección radical;
4. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) positivo y ADN del VHB > 500 UI/mL (límite inferior de detección; ADN del VHB ≤ 500 UI/mL; el pretratamiento de linfodepleción requiere terapia antiviral durante al menos 14 días antes del tratamiento) y puede inscribirse si se continúa la terapia antiviral durante el estudio); anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos y ARN del VHC positivos; anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos; anticuerpos contra la sífilis positivos;
5. Sujetos positivos para anticuerpos HLA, incluidos positivos débiles, positivos y positivos fuertes (excepto aquellos con tipificación HLA diferente de los productos de inyección de células SN301A);
6. Tratamiento previo con otros productos celulares o agentes dirigidos a GPC3;
7. Recibió agentes quimioterapéuticos de fluoropirimidina o agentes dirigidos a moléculas pequeñas dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de firmar el ICF; recibió agentes biológicos antineoplásicos o agentes quimioterapéuticos no fluoropirimidínicos dentro de los 28 días anteriores a la firma del ICF; recibió radioterapia de amplio espectro dentro de los 28 días anteriores a la firma de la ICF, recibió radioterapia local para lesiones no objetivo para aliviar los síntomas dentro de los 14 días anteriores a la firma de la ICF; recibió medicina tradicional china/medicina herbaria china y terapia intervencionista local con indicaciones antitumorales dentro de los 14 días anteriores a la firma del ICF;
8. Los eventos adversos resultantes de una terapia anticancerígena previa no se han recuperado al Grado 1 o al valor inicial, excepto alopecia, neurotoxicidad periférica de Grado 2, hipotiroidismo estabilizado mediante reemplazo hormonal;
9. Sujetos que hayan recibido inmunización con vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la firma de la ICF o que necesiten recibir inmunización con vacuna viva atenuada durante el estudio;
10. Tratamiento quirúrgico mayor (excepto biopsia de masa hepática) dentro de los 28 días anteriores a la firma del ICF, o la necesidad de tratamiento quirúrgico mayor durante el estudio;
11. Requerir corticosteroides sistémicos crónicos (en dosis ≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera infusión del fármaco del estudio o durante el estudio, excepto para uso inhalado o tópico;
12. Sujetos con infección fúngica, bacteriana, viral, tuberculosa u otra infección que requiera tratamiento antiinfeccioso sistémico dentro de los 14 días anteriores a la firma de la ICF;
13. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas o previas que puedan recurrir, como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, psoriasis, etc.;
14. Enfermedad pulmonar intersticial previa o actual, neumonitis microscópica neumonoultra, neumonitis por radiación, función pulmonar gravemente alterada, etc.;
15. Derrame del tercer espacio que no está bien controlado clínicamente antes de la detección, como derrame pleural y ascitis que no se puede controlar mediante drenaje u otros métodos;

16. Historial de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluidas, entre otras, las siguientes:

    • Pacientes con anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmia ventricular que requiere intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de grado II-III;
    • intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericias (QTcF) prolongación > 450 ms para hombres; > 470 ms para mujeres;
    • Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otro evento cardiovascular o cerebrovascular de grado ≥ 3 dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
    • Presencia de insuficiencia cardíaca de clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) ≥ II o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50%;
    • Hipertensión clínicamente no controlada, presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg.
17. Pacientes con antecedentes de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda grave de las extremidades inferiores que requieran tratamiento intervencionista como implantación de filtro de vena cava inferior o dosis terapéutica de anticoagulantes en el momento del cribado;
18. Evaluación del investigador de una masa tumoral intrahepática superior al 50 % de todo el hígado, o de un trombo tumoral que invada los vasos principales, como la vena porta principal, la vena mesentérica superior o la vena cava inferior, causando complicaciones como hipertensión portal o riesgos clínicos asociados;
19. El sujeto participa en otro estudio clínico intervencionista;
20. Mujeres embarazadas o lactantes;
21. Sujetos con otras condiciones que, a juicio del investigador, podrían afectar el cumplimiento o la inadecuación para participar en este estudio.