Klinische Studie zur SN301A-Injektion bei der Behandlung von hepatozellulärem Karzinom (SN301A)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung (ICF) und in der Lage, protokollspezifische Besuche und damit verbundene Verfahren einzuhalten;
2. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 70 Jahre, männlich oder weiblich;
3. Gemäß den Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von primärem Leberkrebs bei CSCO im Jahr 2024 wurde ein hepatozelluläres Karzinom diagnostiziert und die GPC3-Expression war immunhistochemisch positiv (GPC3-positiv wurde als färbungspositiv definiert, d. h. ≥ 2 +, wie von Kaseb et al. definiert);
4. Das Stadium des Leberkrebses der Barcelona Clinic (BCLC) wurde als nicht resezierbares hepatozelluläres Karzinom im Stadium B oder C eingestuft, einschließlich: Krankheitsprogression nach chirurgischer/lokaler Therapie oder Ungeeignetheit für eine chirurgische/lokale Therapie, rezidivierendes oder metastasiertes HCC;
5. Bei mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie ein Versagen bestanden und PD-1/L1 und/oder TKIs verwendet wurden;
6. Child-Pugh A oder B 7 Punkte und keine hepatische Enzephalopathie in der Vorgeschichte;
7. ECOG-Score 0-1;
8. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen;
9. Probanden mit mindestens 1 messbaren Läsion gemäß RECIST v1.1 und mRECIST (eine Läsion, die einer lokalen Therapie wie Strahlentherapie oder interventioneller Therapie unterzogen wurde, kann nicht als messbar angesehen werden, es sei denn, bildgebende Beweise bestätigen ein eindeutiges Fortschreiten der Läsion), RECIST v1.1, d. h. , nicht-knotige Läsionen ≥ 10 mm im längsten Durchmesser und/oder Knotenläsionen ≥ 15 mm im kurzen Durchmesser im CT oder MRT; mRECIST bezieht sich auf nicht messbare Krankheitskriterien für Lymphknoten, die die RECIST v1.1-Kriterien erfüllen (hiläre Lymphknoten müssen eine kurze Achse ≥ 20 mm haben) und eine intratumorale arterielle Verstärkung im kontrastmittelverstärkten CT oder MRT zeigen;
10. Die Probanden müssen innerhalb von 2 Jahren vor der Unterzeichnung des ICF entweder frische Tumorgewebeproben bereitstellen, die den Anforderungen entsprechen, oder Archivgewebe;

11. Der Proband verfügt über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion und erfüllt die folgenden Laborkriterien:

    • Knochenmarksfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5e9/L; Blutplättchen (PLT) ≥ 75e9/L (Transfusion oder Verwendung von hämatopoetischen stimulierenden Faktoren war innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening nicht akzeptabel);
    • Hämoglobin ≥ 90 g/L;
    • Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 2,5 × ULN; Alaninaminotransferase ≤ 5 × ULN; Aspartataminotransferase ≤ 5 × ULN;
    • Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel);
    • Gerinnung: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (INR zwischen 2,0 und 3,0 ist für Patienten erforderlich, die eine prophylaktische Antikoagulanzientherapie erhalten);
12. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen ab der Unterzeichnung des ICF bis ein Jahr nach der letzten Zellinfusion einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen und beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter einen negativen Schwangerschaftstest im Serum vorweisen.

Ausschlusskriterien:

1. Metastasen im Zentralnervensystem, einschließlich Hirnmetastasen und/oder Meningealmetastasen;
2. Vorherige Knochenmarks- oder Organtransplantation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lebertransplantation) oder Warten auf eine Transplantation;
3. Frühere oder gleichzeitige Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, das geheilt wurde und seit mindestens 2 Jahren vor dem Screening nicht wieder aufgetreten ist, nichtinvasiver Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder duktaler Carcinoma in situ nach radikaler Behandlung bei lokalisiertem Prostatakrebs und radikaler Resektion;
4. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) positiv und HBV-DNA > 500 IU/ml (untere Nachweisgrenze; ​​HBV-DNA ≤ 500 IU/ml, Lymphodepletion-Vorbehandlung erfordert eine antivirale Therapie für mindestens 14 Tage vor der Behandlung und kann eingeschrieben werden, wenn die antivirale Therapie während der Studie fortgesetzt wird); Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper-positiv und HCV-RNA-positiv; positiv auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV); Syphilis-Antikörper positiv;
5. HLA-Antikörper-positive Probanden, einschließlich schwach positiver, positiver und stark positiver Probanden (mit Ausnahme derjenigen, deren HLA-Typisierung sich von den SN301A-Zellinjektionsprodukten unterscheidet);
6. Vorherige Behandlung mit anderen Zellprodukten oder auf GPC3 gerichteten Wirkstoffen;
7. innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der Unterzeichnung des ICF Fluorpyrimidin-Chemotherapeutika oder niedermolekulare zielgerichtete Wirkstoffe erhalten haben; innerhalb von 28 Tagen vor der Unterzeichnung des ICF alle antineoplastischen biologischen Wirkstoffe oder Nicht-Fluorpyrimidin-Chemotherapeutika erhalten haben; erhielten innerhalb von 28 Tagen vor Unterzeichnung der ICF eine Breitband-Strahlentherapie, erhielten innerhalb von 14 Tagen vor Unterzeichnung der ICF eine lokale Strahlentherapie für Nichtzielläsionen zur Linderung der Symptome; innerhalb von 14 Tagen vor Unterzeichnung des ICF traditionelle chinesische Medizin/chinesische Kräutermedizin und lokale interventionelle Therapie mit Antitumor-Indikationen erhalten haben;
8. Unerwünschte Ereignisse aufgrund einer früheren Krebstherapie haben sich nicht auf Grad 1 oder den Ausgangswert erholt, mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neurotoxizität Grad 2 und durch Hormonersatz stabilisierter Hypothyreose.
9. Probanden, die innerhalb von 28 Tagen vor der ICF-Unterzeichnung eine abgeschwächte Lebendimpfstoffimmunisierung erhalten haben oder während der Studie eine abgeschwächte Lebendimpfstoffimmunisierung erhalten müssen;
10. Größere chirurgische Behandlung (außer Lebermassenbiopsie) innerhalb von 28 Tagen vor Unterzeichnung des ICF oder die Notwendigkeit einer größeren chirurgischen Behandlung während der Studie;
11. Erfordernis chronischer systemischer Kortikosteroide (in Dosen ≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderer immunsuppressiver Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Infusion des Studienmedikaments oder während der Studie, außer bei inhalativer oder topischer Anwendung;
12. Personen mit Pilz-, Bakterien-, Virus-, Tuberkulose- oder anderen Infektionen, die innerhalb von 14 Tagen vor Unterzeichnung des ICF eine systemische antiinfektiöse Behandlung benötigen;
13. Patienten mit aktiven oder früheren Autoimmunerkrankungen, die wiederkehren können, wie etwa systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Vaskulitis, Psoriasis usw.;
14. Frühere oder aktuelle interstitielle Lungenerkrankung, mikroskopische Pneumonitis, Strahlenpneumonitis, stark eingeschränkte Lungenfunktion usw.;
15. Drittraumerguss, der vor dem Screening klinisch nicht gut kontrolliert werden kann, wie z. B. Pleuraerguss und Aszites, der nicht durch Drainage oder andere Methoden kontrolliert werden kann;

16. Vorgeschichte schwerwiegender kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Patienten mit schweren Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie z. B. ventrikulärer Arrhythmie, die eine klinische Intervention erfordert, atrioventrikulärer Block Grad II–III;
    • QT-Intervall korrigiert durch Fridericias-Formel (QTcF) Verlängerung > 450 ms für Männer; > 470 ms für Frauen;
    • Akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Ereignisse ≥ Grad 3 innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
    • Vorliegen einer Herzinsuffizienz der Funktionsklasse ≥ II der New York Heart Association (NYHA) oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %;
    • Klinisch unkontrollierte Hypertonie, systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg.
17. Patienten mit einer Lungenembolie in der Vorgeschichte oder einer schweren tiefen Venenthrombose der unteren Extremitäten, die eine interventionelle Behandlung wie die Implantation eines Filters in die Vena cava inferior oder eine therapeutische Dosis von Antikoagulanzien beim Screening erfordern;
18. Beurteilung des Prüfarztes hinsichtlich einer intrahepatischen Tumormasse von mehr als 50 % der gesamten Leber oder eines Tumorthrombus, der in große Gefäße wie die Hauptportalvene, die obere Mesenterialvene oder die untere Hohlvene eindringt und Komplikationen wie portale Hypertonie oder damit verbundene klinische Risiken verursacht;
19. Der Proband nimmt an einer anderen interventionellen klinischen Studie teil.
20. Schwangere oder stillende Frauen;
21. Probanden mit anderen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Compliance oder Ungeeignetheit für die Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen könnten.