Клиническое исследование инъекции SN301A при лечении гепатоцеллюлярной карциномы (SN301A)

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие (ICF) и способность соблюдать предусмотренные протоколом посещения и соответствующие процедуры;
2. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 70 лет, мужчина или женщина;
3. В соответствии с «Руководством по диагностике и лечению первичного рака печени CSCO» в 2024 году была диагностирована гепатоцеллюлярная карцинома, и экспрессия GPC3 была положительной по данным иммуногистохимии (положительная GPC3 определялась как положительная окраска, т.е. ≥ 2 +, как определено Kaseb et al);
4. Стадия рака печени в клинике Барселоны (BCLC), определенная как неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома стадии B или C, включая: прогрессирование заболевания после хирургического/местного лечения или непригодность для хирургического/местного лечения, рецидивирующий или метастатический ГЦК;
5. Не удалось пройти хотя бы одну предыдущую линию системной терапии и использовали PD-1/L1 и/или ИТК;
6. Чайлд-Пью А или В 7 баллов и отсутствие печеночной энцефалопатии в анамнезе;
7. оценка ECOG 0-1;
8. Продолжительность жизни не менее 12 недель;
9. Субъекты с хотя бы одним измеримым поражением в соответствии с RECIST v1.1 и mRECIST (поражение, подвергшееся местной терапии, такой как лучевая терапия или интервенционная терапия, не может считаться измеримым, если данные визуализации не подтверждают однозначное прогрессирование поражения), RECIST v1.1 т.е. неузловые поражения ≥ 10 мм в самом длинном диаметре и/или узловые поражения ≥ 15 мм в коротком диаметре на КТ или МРТ; mRECIST относится к критериям заболевания, не поддающимся измерению лимфатических узлов, соответствующим критериям RECIST v1.1 (короткая ось прикорневых лимфатических узлов должна быть ≥ 20 мм) и демонстрирующим усиление внутриопухолевых артерий на КТ или МРТ с контрастным усилением;
10. Субъекты должны предоставить либо свежие образцы опухолевой ткани, соответствующие требованиям, либо архивные ткани в течение 2 лет до подписания МКФ;

11. Субъект имеет адекватную функцию органов и костного мозга и соответствует следующим лабораторным критериям:

    • Функция костного мозга: абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5е9/л; тромбоциты (PLT) ≥ 75e9/л (переливание или использование гемопоэтических стимулирующих факторов было неприемлемо в течение 14 дней до скрининга);
    • Гемоглобин ≥ 90 г/л;
    • Функция печени: общий билирубин ≤ 2,5 × ВГН; аланинаминотрансфераза ≤ 5 × ВГН; аспартатаминотрансфераза ≤ 5 × ВГН;
    • Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта);
    • Коагуляция: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (МНО от 2,0 до 3,0 требуется для субъектов, получающих профилактическую антикоагулянтную терапию);
12. Мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции с момента подписания МКФ до одного года после последней инфузии клеток и должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге женщин детородного возраста.

Критерии исключения:

1. Метастазы в центральную нервную систему, включая метастазы в головной мозг и/или менингеальные метастазы;
2. Предыдущая трансплантация костного мозга или органов (включая, помимо прочего, трансплантацию печени) или ожидание трансплантации;
3. Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, за исключением карциномы in situ шейки матки, которая была излечена и не рецидивировала в течение как минимум 2 лет до скрининга, неинвазивного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или протоковой карциномы in situ после радикального лечения. при локализованном раке простаты и радикальной резекции;
4. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или коровые антитела гепатита В (HBcAb) и ДНК HBV > 500 МЕ/мл (нижний предел обнаружения; ДНК HBV ≤ 500 МЕ/мл, для предварительного лимфодеплеции требуется противовирусная терапия в течение как минимум 14 дней до лечения). и могут быть включены в исследование, если во время исследования продолжается противовирусная терапия); положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и положительный результат на РНК ВГС; положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); антитела к сифилису положительные;
5. Субъекты с положительными антителами к HLA, включая слабоположительные, положительные и сильно положительные (кроме пациентов с типом HLA, отличным от продуктов инъекции клеток SN301A);
6. Предыдущее лечение другими клеточными продуктами или агентами, нацеленными на GPC3;
7. Получали любые фторпиримидиновые химиотерапевтические средства или низкомолекулярные таргетные препараты в течение 14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до подписания МКФ; получали любые противоопухолевые биологические средства или нефторпиримидиновые химиотерапевтические средства в течение 28 дней до подписания МКФ; получили лучевую терапию широкого спектра в течение 28 дней до подписания МКФ, получили местную лучевую терапию для нецелевых поражений для облегчения симптомов в течение 14 дней до подписания МКФ; прошли традиционную китайскую медицину/китайскую фитотерапию и местную интервенционную терапию с противоопухолевыми показаниями в течение 14 дней до подписания МКФ;
8. Неблагоприятные явления, возникшие в результате предшествующей противораковой терапии, не восстановились до 1-й степени или исходного уровня, за исключением алопеции, периферической нейротоксичности 2-й степени, гипотиреоза, стабилизированного заместительной гормональной терапией;
9. Субъекты, которые получили иммунизацию ослабленной живой вакциной в течение 28 дней до подписания МКФ или которым необходимо получить иммунизацию ослабленной живой вакциной во время исследования;
10. Крупное хирургическое лечение (за исключением биопсии печени) в течение 28 дней до подписания МКФ или необходимость проведения серьезного хирургического лечения во время исследования;
11. необходимость постоянного системного приема кортикостероидов (в дозах ≥ 10 мг/день преднизона или его эквивалента) или других иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой инфузии исследуемого препарата или во время исследования, за исключением ингаляционного или местного применения;
12. Субъекты с грибковой, бактериальной, вирусной, туберкулезной или другой инфекцией, требующие системного противоинфекционного лечения в течение 14 дней до подписания МКФ;
13. Пациенты с активными или предшествующими аутоиммунными заболеваниями, которые могут рецидивировать, такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, васкулит, псориаз и т. д.;
14. Перенесенное или текущее интерстициальное заболевание легких, пневмоноультрамикроскопический пневмонит, радиационный пневмонит, тяжелые нарушения функции легких и т. д.;
15. Выпот в третье пространство, который клинически не контролируется до скрининга, например плевральный выпот и асцит, который невозможно контролировать дренированием или другими методами;

16. Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего:

    • Пациенты с тяжелыми нарушениями сердечного ритма или проводимости, такими как желудочковая аритмия, требующая клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада II-III степени;
    • Интервал QT, скорректированный по формуле Фридерисиаса (QTcF), удлинение > 450 мс для мужчин; > 470 мс для женщин;
    • Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другое сердечно-сосудистое или цереброваскулярное событие ≥ 3 степени в течение 6 месяцев до скрининга;
    • Наличие сердечной недостаточности функционального класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ II или фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50%;
    • Клинически неконтролируемая артериальная гипертензия, систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое кровяное давление ≥ 100 мм рт. ст.
17. Пациенты с легочной эмболией в анамнезе или тяжелым тромбозом глубоких вен нижних конечностей, требующие интервенционного лечения, такого как имплантация фильтра нижней полой вены или терапевтическая доза антикоагулянтов при скрининге;
18. Оценка исследователем внутрипеченочной опухолевой массы, превышающей 50% всей печени, или опухолевого тромба, поражающего основные сосуды, такие как главная воротная вена, верхняя брыжеечная вена или нижняя полая вена, вызывающего такие осложнения, как портальная гипертензия или связанные с ней клинические риски;
19. Субъект участвует в другом интервенционном клиническом исследовании;
20. Беременные или кормящие женщины;
21. Субъекты с другими состояниями, которые, по мнению исследователя, могли повлиять на соблюдение или непригодность для участия в этом исследовании.