Klinická studie injekce SN301A v léčbě hepatocelulárního karcinomu (SN301A)

Kritéria zahrnutí:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas (ICF) a schopný splnit protokolem stanovené návštěvy a související postupy;
2. Věk ≥ 18 let a ≤ 70 let, muž nebo žena;
3. Podle pokynů pro diagnostiku a léčbu primární rakoviny jater CSCO v roce 2024 byl diagnostikován hepatocelulární karcinom a exprese GPC3 byla pozitivní imunohistochemicky (pozitivní GPC3 byla definována jako pozitivní barvení, tj. ≥ 2 +, jak definovali Kaseb et al);
4. Stádium karcinomu jater Barcelona Clinic (BCLC) určené jako neresekovatelné Hepatocelulární karcinom stadia B nebo C, včetně: progrese onemocnění po chirurgické/lokální terapii nebo nevhodné pro chirurgickou/lokální terapii, recidivující nebo metastatické HCC;
5. Selhala alespoň jedna předchozí linie systémové terapie a užívali PD-1/L1 a/nebo TKI;
6. Child-Pugh A nebo B 7 bodů a bez anamnézy jaterní encefalopatie;
7. skóre ECOG 0-1;
8. Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů;
9. Subjekty s alespoň 1 měřitelnou lézí podle RECIST v1.1 a mRECIST (léze, která prošla lokální terapií, jako je radioterapie nebo intervenční terapie, nemůže být považována za měřitelnou, pokud zobrazovací důkaz nepotvrdí jednoznačnou progresi léze), RECIST v1.1 tzn. , neuzlinové léze ≥ 10 mm v nejdelším průměru a/nebo nodální léze ≥ 15 mm v krátkém průměru na CT nebo MRI; mRECIST odkazuje na kritéria neměřitelného onemocnění lymfatických uzlin splňující kritéria RECIST v1.1 (hilární lymfatické uzliny musí mít krátkou osu ≥ 20 mm) a prokazující intratumorální arteriální zvětšení na kontrastním CT nebo MRI;
10. Subjekty musí poskytnout buď čerstvé vzorky nádorové tkáně, které splňují požadavky, nebo archivní tkáň během 2 let před podepsáním ICF;

11. Subjekt má adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně a splňuje následující laboratorní kritéria:

    • Funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5e9/l; krevní destičky (PLT) ≥ 75e9/l (transfuze nebo použití hematopoetických stimulačních faktorů nebylo přijatelné během 14 dnů před screeningem);
    • Hemoglobin ≥ 90 g/l;
    • Funkce jater: celkový bilirubin ≤ 2,5 × ULN; alaninaminotransferáza ≤ 5 × ULN; aspartátaminotransferáza ≤ 5 × ULN;
    • Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce);
    • Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (INR mezi 2,0 a 3,0 je vyžadován pro subjekty, které dostávají profylaktickou antikoagulační léčbu);
12. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od podpisu ICF do jednoho roku po poslední buněčné infuzi a musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu žen ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

1. Metastázy do centrálního nervového systému, včetně mozkových metastáz a/nebo meningeálních metastáz;
2. předchozí transplantace kostní dřeně nebo orgánu (včetně, ale bez omezení na transplantaci jater) nebo čekání na transplantaci;
3. Předchozí nebo souběžná anamnéza jiných malignit, s výjimkou karcinomu in situ děložního čípku, který byl vyléčen a nerecidivoval alespoň 2 roky před screeningem, neinvazivního bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo duktálního karcinomu in situ po radikální léčbě pro lokalizovaný karcinom prostaty a radikální resekci;
4. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb) pozitivní a HBV DNA > 500 IU/ml (spodní limit detekce; HBV DNA ≤ 500 IU/ml, předléčba lymfodeplece vyžaduje antivirovou léčbu po dobu nejméně 14 dnů před léčbou a může být zapsán, pokud antivirová terapie pokračuje během studie); pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní HCV RNA; pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); pozitivní na syfilis;
5. Subjekty pozitivní na protilátky HLA, včetně slabě pozitivních, pozitivních a silně pozitivních (kromě těch s typizací HLA odlišnou od injekčních produktů pro buňky SN301A);
6. předchozí ošetření jinými buněčnými produkty nebo látkami cílenými na GPC3;
7. obdržel jakékoli fluoropyrimidinové chemoterapeutické látky nebo látky cílené na malé molekuly během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před podepsáním ICF; obdrželi jakákoli antineoplastická biologická činidla nebo nefluorpyrimidinová chemoterapeutická činidla během 28 dnů před podepsáním ICF; podstoupili širokorozsahovou radioterapii během 28 dnů před podepsáním ICF, podstoupili lokální radioterapii pro necílové léze ke zmírnění příznaků během 14 dnů před podpisem ICF; dostávali tradiční čínskou medicínu/čínskou bylinnou medicínu a lokální intervenční terapii s protinádorovými indikacemi do 14 dnů před podpisem ICF;
8. Nežádoucí příhody vyplývající z předchozí protinádorové léčby se nezměnily na 1. stupeň nebo výchozí stav, s výjimkou alopecie, periferní neurotoxicity 2. stupně, hypotyreózy stabilizované hormonální substitucí;
9. Subjekty, které dostaly imunizaci oslabenou živou vakcínou během 28 dnů před podepsáním ICF nebo potřebují dostat imunizaci oslabenou živou vakcínou během studie;
10. Velká chirurgická léčba (kromě biopsie jaterní hmoty) během 28 dnů před podepsáním ICF nebo potřeba velké chirurgické léčby během studie;
11. Vyžadování chronických systémových kortikosteroidů (v dávkách ≥ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jiných imunosupresivních léků během 14 dnů před první infuzí studovaného léku nebo během studie, s výjimkou inhalačního nebo topického použití;
12. Subjekty s plísňovou, bakteriální, virovou, tuberkulózní nebo jinou infekcí vyžadující systémovou protiinfekční léčbu během 14 dnů před podepsáním ICF;
13. Pacienti s aktivním nebo předchozím autoimunitním onemocněním, které se může opakovat, jako je systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, vaskulitida, psoriáza atd.;
14. Předchozí nebo aktuální intersticiální plicní onemocnění, pneumonultramikroskopická pneumonitida, radiační pneumonitida, těžce narušená plicní funkce atd.;
15. Výpotek ve třetím prostoru, který není před screeningem klinicky dobře kontrolován, jako je pleurální výpotek a ascites, které nelze kontrolovat drenáží nebo jinými metodami;

16. Závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení na:

    • Pacienti se závažnými abnormalitami srdečního rytmu nebo vedení, jako je ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blokáda II-III stupně;
    • QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) prodloužení > 450 ms u mužů; > 470 ms pro ženy;
    • Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiná kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhoda ≥ 3. stupně během 6 měsíců před screeningem;
    • Přítomnost srdečního selhání funkční třídy ≥ II podle New York Heart Association (NYHA) nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %;
    • Klinicky nekontrolovaná hypertenze, systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg.
17. Pacienti s anamnézou plicní embolie nebo závažnou hlubokou žilní trombózou dolních končetin vyžadující intervenční léčbu, jako je implantace filtru dolní duté žíly nebo terapeutická dávka antikoagulancií při screeningu;
18. Vyšetřovatel hodnotí intrahepatální nádorovou hmotu větší než 50 % celých jater nebo nádorový trombus napadající hlavní cévy, jako je hlavní portální žíla, horní mezenterická žíla nebo dolní dutá žíla, způsobující komplikace, jako je portální hypertenze nebo související klinická rizika;
19. Subjekt se účastní jiné intervenční klinické studie;
20. Těhotné nebo kojící ženy;
21. Subjekty s jinými stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit shodu nebo nevhodnost pro účast v této studii.