Estudo clínico da injeção de SN301A no tratamento do carcinoma hepatocelular (SN301A)

Critérios de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito (CIF) assinado e capaz de cumprir as visitas especificadas pelo protocolo e procedimentos relacionados;
2. Idade ≥ 18 anos e ≤ 70 anos, masculino ou feminino;
3. De acordo com as Diretrizes para o Diagnóstico e Tratamento do Câncer Primário de Fígado do CSCO em 2024, o carcinoma hepatocelular foi diagnosticado e a expressão de GPC3 foi positiva por imuno-histoquímica (GPC3 positivo foi definido como coloração positiva, ou seja, ≥ 2 + conforme definido por Kaseb et al);
4. Estágio do câncer de fígado da Clínica Barcelona (BCLC) determinado como carcinoma hepatocelular de estágio B ou C irressecável, incluindo: progressão da doença após terapia cirúrgica/local ou inadequada para terapia cirúrgica/local, CHC recorrente ou metastático;
5. Falhou em pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica e usou PD-1/L1 e/ou TKIs;
6. Child-Pugh A ou B 7 pontos e sem história de encefalopatia hepática;
7. Pontuação ECOG 0-1;
8. Expectativa de vida não inferior a 12 semanas;
9. Indivíduos com pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1 e mRECIST (uma lesão que foi submetida a terapia local, como radioterapia ou terapia intervencionista, não pode ser considerada mensurável, a menos que a evidência de imagem confirme a progressão inequívoca da lesão), RECIST v1.1, ou seja, , lesões não nodais ≥ 10 mm no maior diâmetro e/ou lesões nodais ≥ 15 mm no menor diâmetro na TC ou RM; mRECIST refere-se a critérios de doença mensuráveis ​​​​não linfonodais que atendem aos critérios RECIST v1.1 (os linfonodos hilares devem ter eixo curto ≥ 20 mm) e demonstrando realce arterial intratumoral na TC ou ressonância magnética com contraste;
10. Os participantes devem fornecer amostras frescas de tecido tumoral que atendam aos requisitos ou tecido de arquivo dentro de 2 anos antes da assinatura do TCLE;

11. O sujeito tem função adequada de órgãos e medula óssea e atende aos seguintes critérios laboratoriais:

    • Função da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5e9/L; plaquetas (PLT) ≥ 75e9/L (transfusão ou uso de fatores estimuladores hematopoiéticos não era aceitável nos 14 dias anteriores à triagem);
    • Hemoglobina ≥ 90g/L;
    • Função hepática: bilirrubina total ≤ 2,5 × LSN; alanina aminotransferase ≤ 5 × LSN; aspartato aminotransferase ≤ 5 × LSN;
    • Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault);
    • Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN, tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN (INR entre 2,0 e 3,0 é necessário para indivíduos recebendo terapia anticoagulante profilática);
12. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes desde a assinatura do TCLE até um ano após a última infusão de células e devem ter um teste sérico de gravidez negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.

Critérios de exclusão:

1. Metástases para o sistema nervoso central, incluindo metástases cerebrais e/ou metástases meníngeas;
2. Transplante prévio de medula óssea ou órgão (incluindo, mas não limitado a, transplante de fígado) ou aguardando transplante;
3. História prévia ou concomitante de outras doenças malignas, exceto carcinoma in situ do colo uterino que foi curado e não apresentou recorrência por pelo menos 2 anos antes do rastreamento, câncer de pele não invasivo de células basais ou de células escamosas, ou carcinoma ductal in situ após tratamento radical para câncer de próstata localizado e ressecção radical;
4. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb) positivo e DNA do HB > 500 UI/mL (limite inferior de detecção; DNA do HBV ≤ 500 UI/mL, o pré-tratamento da linfodepleção requer terapia antiviral por pelo menos 14 dias antes do tratamento e pode ser inscrito se a terapia antiviral continuar durante o estudo); anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo e RNA do HCV positivo; anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo; anticorpo para sífilis positivo;
5. Indivíduos positivos para anticorpos HLA, incluindo positivos fracos, positivos e positivos fortes (exceto aqueles com tipagem HLA diferente dos produtos de injeção de células SN301A);
6. Tratamento prévio com outros produtos celulares ou agentes direcionados ao GPC3;
7. Recebeu quaisquer agentes quimioterápicos fluoropirimidina ou agentes direcionados a moléculas pequenas dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes de assinar o TCLE; recebeu quaisquer agentes biológicos antineoplásicos ou agentes quimioterápicos não fluoropirimídicos nos 28 dias anteriores à assinatura do TCLE; recebeu radioterapia de ampla gama nos 28 dias anteriores à assinatura do TCLE, recebeu radioterapia local para lesões não-alvo para aliviar os sintomas nos 14 dias anteriores à assinatura do TCLE; recebeu medicina tradicional chinesa/fitoterapia chinesa e terapia intervencionista local com indicações antitumorais nos 14 dias anteriores à assinatura do TCLE;
8. Os eventos adversos resultantes de terapia anticâncer anterior não recuperaram para Grau 1 ou valor basal, exceto alopecia, neurotoxicidade periférica de Grau 2, hipotireoidismo estabilizado por reposição hormonal;
9. Indivíduos que receberam imunização com vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da assinatura da CIF ou precisam receber imunização com vacina viva atenuada durante o estudo;
10. Tratamento cirúrgico importante (exceto biópsia de massa hepática) nos 28 dias anteriores à assinatura do TCLE, ou necessidade de tratamento cirúrgico importante durante o estudo;
11. Requerer corticosteroides sistêmicos crônicos (em doses ≥ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira infusão do medicamento do estudo ou durante o estudo, exceto para uso inalado ou tópico;
12. Indivíduos com infecções fúngicas, bacterianas, virais, tuberculosas ou outras que requerem tratamento anti-infeccioso sistêmico nos 14 dias anteriores à assinatura do TCLE;
13. Pacientes com doenças autoimunes ativas ou prévias que podem recorrer, como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, vasculite, psoríase, etc.;
14. Doença pulmonar intersticial anterior ou atual, pneumonite pneumonoultra microscópica, pneumonite por radiação, função pulmonar gravemente prejudicada, etc.;
15. Derrame de terceiro espaço que não está clinicamente bem controlado antes da triagem, como derrame pleural e ascite que não pode ser controlado por drenagem ou outros métodos;

16. História de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, mas não se limitando a:

    • Pacientes com ritmo cardíaco grave ou anormalidades de condução, como arritmia ventricular que requer intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau II-III;
    • Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericias (QTcF) prolongamento > 450 ms para homens; > 470 ms para mulheres;
    • Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outro evento cardiovascular ou cerebrovascular ≥ Grau 3 nos 6 meses anteriores à triagem;
    • Presença de insuficiência cardíaca de Classe Funcional da New York Heart Association (NYHA) ≥ II ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50%;
    • Hipertensão clinicamente não controlada, pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg.
17. Pacientes com história de embolia pulmonar ou trombose venosa profunda grave de membros inferiores que requerem tratamento intervencionista, como implantação de filtro de veia cava inferior ou dose terapêutica de anticoagulantes na triagem;
18. Avaliação do investigador de massa tumoral intra-hepática superior a 50% de todo o fígado, ou trombo tumoral invadindo vasos principais, como a veia porta principal, veia mesentérica superior ou veia cava inferior, causando complicações como hipertensão portal ou riscos clínicos associados;
19. O sujeito está participando de outro estudo clínico intervencionista;
20. Mulheres grávidas ou lactantes;
21. Sujeitos com outras condições que, na opinião do investigador, possam afetar a adesão ou inadequação para participação neste estudo.