Badanie kliniczne zastrzyku SN301A w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (SN301A)

Kryteria włączenia:

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda (ICF) i zdolna do przestrzegania wizyt określonych w protokole i powiązanych procedur;
2. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 70 lat, mężczyźni lub kobiety;
3. Zgodnie z Wytycznymi dotyczącymi diagnostyki i leczenia pierwotnego raka wątroby CSCO z 2024 r. zdiagnozowano raka wątrobowokomórkowego, a ekspresja GPC3 była dodatnia w badaniu immunohistochemicznym (GPC3 dodatni zdefiniowano jako dodatni pod względem barwienia, tj. ≥ 2 + zgodnie z definicją Kaseba i wsp.);
4. Stopień raka wątroby w Klinice Barcelony (BCLC) określony jako nieoperacyjny rak wątrobowokomórkowy w stopniu B lub C, w tym: progresja choroby po leczeniu chirurgicznym/lokalnym lub brak kwalifikacji do leczenia chirurgicznego/lokalnego, HCC nawrotowy lub z przerzutami;
5. Nie powiodło się co najmniej jedna wcześniejsza linia terapii systemowej i stosowano PD-1/L1 i/lub TKI;
6. Child-Pugh A lub B 7 punktów i brak encefalopatii wątrobowej w wywiadzie;
7. Wynik ECOG 0-1;
8. Oczekiwana długość życia nie krótsza niż 12 tygodni;
9. Pacjenci z co najmniej 1 mierzalną zmianą zgodnie z RECIST v1.1 i mRECIST (zmiana, która została poddana leczeniu miejscowemu, takiemu jak radioterapia lub terapia interwencyjna, nie może być uznana za mierzalną, chyba że dowody obrazowe potwierdzają jednoznaczną progresję zmiany), RECIST v1.1 tj. , zmiany niewęzłowe o średnicy ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy i/lub zmiany węzłowe o średnicy ≥ 15 mm w krótszej tomografii komputerowej lub MRI; mRECIST odnosi się do kryteriów choroby niemierzalnej dla węzłów chłonnych, spełniających kryteria RECIST v1.1 (węzły chłonne wnękowe muszą mieć krótką oś ≥ 20 mm) i wykazujących wzmocnienie wewnątrzguzowe w tętnicy CT lub MRI ze wzmocnieniem kontrastowym;
10. Uczestnicy muszą dostarczyć albo świeże próbki tkanki nowotworowej spełniające wymagania, albo tkankę archiwalną w ciągu 2 lat przed podpisaniem ICF;

11. Pacjent ma prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego oraz spełnia następujące kryteria laboratoryjne:

    • Czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5e9/l; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75e9/L (niedopuszczalna była transfuzja lub stosowanie czynników stymulujących układ krwiotwórczy w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym);
    • Hemoglobina ≥ 90g/L;
    • Czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤ 2,5 × GGN; aminotransferaza alaninowa ≤ 5 × GGN; aminotransferaza asparaginianowa ≤ 5 × GGN;
    • Czynność nerek: kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta);
    • Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN (INR między 2,0 a 3,0 jest wymagane u pacjentów otrzymujących profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe);
12. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od chwili podpisania ICF przez rok po ostatnim wlewie komórek i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy podczas badania przesiewowego w przypadku kobiet w wieku rozrodczym.

Kryteria wykluczenia:

1. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, w tym przerzuty do mózgu i/lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych;
2. Wcześniejszy przeszczep szpiku kostnego lub narządu (w tym między innymi przeszczep wątroby) lub oczekiwanie na przeszczep;
3. Inne nowotwory złośliwe w wywiadzie lub występujące jednocześnie, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, który został wyleczony i nie wystąpił nawrót przez co najmniej 2 lata przed badaniem przesiewowym, nieinwazyjnego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka przewodowego in situ po radykalnym leczeniu w przypadku zlokalizowanego raka prostaty i radykalnej resekcji;
4. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) dodatni i DNA HBV > 500 IU/ml (dolna granica wykrywalności; DNA HBV ≤ 500 IU/ml, wstępne leczenie limfodeplecji wymaga leczenia przeciwwirusowego przez co najmniej 14 dni przed leczeniem) i można go włączyć, jeśli w trakcie badania kontynuowane będzie leczenie przeciwwirusowe); dodatni wynik testu na przeciwciała wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) i wynik na RNA HCV; dodatni wynik przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); dodatni wynik przeciwciał przeciwko kile;
5. uczestnicy z dodatnim wynikiem przeciwciał HLA, w tym słabo dodatni, dodatni i silnie dodatni (z wyjątkiem tych z typem HLA innym niż produkty do wstrzykiwania komórek SN301A);
6. Wcześniejsze leczenie innymi produktami komórkowymi lub środkami ukierunkowanymi na GPC3;
7. Otrzymał jakiekolwiek fluoropirymidynowe środki chemioterapeutyczne lub środki ukierunkowane na drobnocząsteczki w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podpisaniem ICF; otrzymał jakiekolwiek przeciwnowotworowe leki biologiczne lub chemioterapeutyki niefluoropirymidynowe w ciągu 28 dni przed podpisaniem ICF; otrzymał radioterapię o szerokim zakresie w ciągu 28 dni przed podpisaniem ICF, otrzymał miejscową radioterapię w przypadku zmian innych niż docelowe w celu złagodzenia objawów w ciągu 14 dni przed podpisaniem ICF; otrzymał tradycyjną medycynę chińską/chińską medycynę ziołową i miejscową terapię interwencyjną ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 14 dni przed podpisaniem ICF;
8. Działania niepożądane wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie ustąpiły do ​​stopnia 1. lub stanu początkowego, z wyjątkiem łysienia, neurotoksyczności obwodowej stopnia 2, niedoczynności tarczycy ustabilizowanej hormonalną substytucją;
9. Pacjenci, którzy otrzymali immunizację żywą atenuowaną szczepionką w ciągu 28 dni przed podpisaniem umowy z ICF lub którzy muszą otrzymać immunizację żywą atenuowaną szczepionką w trakcie badania;
10. Poważne leczenie chirurgiczne (z wyjątkiem biopsji masy wątroby) w ciągu 28 dni przed podpisaniem ICF lub konieczność poddania się poważnemu leczeniu chirurgicznemu w trakcie badania;
11. Wymagające przewlekłego stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (w dawkach ≥ 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszym wlewem badanego leku lub w trakcie badania, z wyjątkiem stosowania wziewnego lub miejscowego;
12. Osoby z infekcją grzybiczą, bakteryjną, wirusową, gruźlicą lub inną, wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 14 dni przed podpisaniem ICF;
13. Pacjenci z czynną lub przebytą chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić, taką jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie naczyń, łuszczyca itp.;
14. Przebyta lub obecna śródmiąższowa choroba płuc, mikroskopowe zapalenie płuc odmy pneumonoultra, popromienne zapalenie płuc, ciężkie upośledzenie czynności płuc itp.;
15. Wysięk trzeciej przestrzeni, który nie jest dobrze kontrolowany klinicznie przed badaniem przesiewowym, taki jak wysięk opłucnowy i wodobrzusze, którego nie można opanować drenażem lub innymi metodami;

16. Historia poważnych chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym między innymi:

    • Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca lub przewodzenia, takimi jak arytmia komorowa wymagająca interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy stopnia II-III;
    • Odstęp QT skorygowany wzorem Fridericiasa (QTcF) wydłużenie > 450 ms dla mężczyzn; > 470 ms dla kobiet;
    • Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenie sercowo-naczyniowe lub mózgowo-naczyniowe ≥ 3. stopnia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
    • obecność niewydolności serca według New York Heart Association (NYHA) klasa funkcjonalna ≥ II lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50%;
    • Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie, skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg.
17. Pacjenci z zatorowością płucną lub ciężką zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych w wywiadzie, wymagający leczenia interwencyjnego, takiego jak wszczepienie filtra do żyły głównej dolnej lub terapeutyczna dawka antykoagulantów podczas badania przesiewowego;
18. Ocena przez badacza masy guza wewnątrzwątrobowego przekraczającej 50% całej wątroby lub skrzepliny nowotworowej naciekającej główne naczynia, takie jak główna żyła wrotna, żyła krezkowa górna lub żyła główna dolna, powodujące powikłania, takie jak nadciśnienie wrotne lub powiązane ryzyko kliniczne;
19. Uczestnik uczestniczy w innym interwencyjnym badaniu klinicznym;
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
21. Uczestnicy z innymi schorzeniami, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na zgodność lub niekwalifikację do udziału w tym badaniu.