Studio clinico sull'iniezione SN301A nel trattamento del carcinoma epatocellulare (SN301A)

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto (ICF) firmato e in grado di rispettare le visite specificate dal protocollo e le relative procedure;
2. Età ≥ 18 anni e ≤ 70 anni, maschio o femmina;
3. Secondo le Linee guida per la diagnosi e il trattamento del cancro epatico primario del CSCO nel 2024, è stato diagnosticato un carcinoma epatocellulare e l'espressione di GPC3 era positiva mediante immunoistochimica (la positività per GPC3 è stata definita come colorazione positiva ovvero ≥ 2 + come definito da Kaseb et al);
4. Stadio Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) determinato come carcinoma epatocellulare di stadio B o C non resecabile, incluso: progressione della malattia dopo terapia chirurgica/locale o non idoneo alla terapia chirurgica/locale, HCC ricorrente o metastatico;
5. Non hanno risposto ad almeno una precedente linea di terapia sistemica e hanno utilizzato PD-1/L1 e/o TKI;
6. Child-Pugh A o B 7 punti e nessuna storia di encefalopatia epatica;
7. Punteggio ECOG 0-1;
8. Aspettativa di vita non inferiore a 12 settimane;
9. Soggetti con almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST v1.1 e mRECIST (una lesione che è stata sottoposta a terapia locale come radioterapia o terapia interventistica non può essere considerata misurabile a meno che l'evidenza di imaging non confermi la progressione inequivocabile della lesione), RECIST v1.1 es. , lesioni non nodali ≥ 10 mm di diametro più lungo e/o lesioni nodali ≥ 15 mm di diametro corto alla TC o RM; mRECIST si riferisce a criteri di malattia non misurabili nei linfonodi che soddisfano i criteri RECIST v1.1 (i linfonodi ilari devono avere un asse corto ≥ 20 mm) e che dimostrano un potenziamento arterioso intratumorale alla TC o alla RM con mezzo di contrasto;
10. I soggetti devono fornire campioni di tessuto tumorale fresco che soddisfino i requisiti o tessuto d'archivio entro 2 anni prima della firma dell'ICF;

11. Il soggetto ha un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo e soddisfa i seguenti criteri di laboratorio:

    • Funzione del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5e9/L; piastrine (PLT) ≥ 75e9/L (la trasfusione o l'uso di fattori stimolanti emopoietici non erano accettabili nei 14 giorni precedenti lo screening);
    • Emoglobina ≥ 90 g/l;
    • Funzionalità epatica: bilirubina totale ≤ 2,5 × ULN; alanina aminotransferasi ≤ 5 × ULN; aspartato aminotransferasi ≤ 5 × ULN;
    • Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault);
    • Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN (INR compreso tra 2,0 e 3,0 è richiesto per i soggetti che ricevono terapia anticoagulante profilattica);
12. Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace dalla firma dell'ICF fino a un anno dopo l'ultima infusione di cellule e devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening per le donne in età fertile.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi al sistema nervoso centrale, comprese metastasi cerebrali e/o metastasi meningee;
2. Precedente trapianto di midollo osseo o di organo (incluso ma non limitato al trapianto di fegato) o in attesa di trapianto;
3. Anamnesi precedente o concomitante di altre neoplasie maligne, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina guarito e non recidivato da almeno 2 anni prima dello screening, carcinoma cutaneo non invasivo a cellule basali o squamose o carcinoma duttale in situ dopo trattamento radicale per il cancro della prostata localizzato e la resezione radicale;
4. Positivo all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) e HBV DNA > 500 UI/mL (limite inferiore di rilevamento; HBV DNA ≤ 500 UI/mL, il pretrattamento per la linfodeplezione richiede una terapia antivirale per almeno 14 giorni prima del trattamento e possono essere arruolati se la terapia antivirale viene continuata durante lo studio); positivo agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e positivo all'RNA dell'HCV; positivo agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); anticorpi anti-sifilide positivi;
5. Soggetti positivi agli anticorpi HLA, inclusi debolmente positivi, positivi e forti positivi (ad eccezione di quelli con tipizzazione HLA diversa dai prodotti per iniezione cellulare SN301A);
6. Precedente trattamento con altri prodotti cellulari o agenti mirati a GPC3;
7. Ha ricevuto agenti chemioterapici a base di fluoropirimidina o agenti mirati a piccole molecole entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve) prima della firma dell'ICF; ricevuto agenti biologici antineoplastici o agenti chemioterapici non fluoropirimidinici entro 28 giorni prima della firma dell'ICF; hanno ricevuto radioterapia ad ampio raggio entro 28 giorni prima della firma dell'ICF, hanno ricevuto radioterapia locale per lesioni non bersaglio per alleviare i sintomi entro 14 giorni prima della firma dell'ICF; hanno ricevuto medicina tradizionale cinese/erboristeria cinese e terapia interventistica locale con indicazioni antitumorali entro 14 giorni prima della firma dell'ICF;
8. Gli eventi avversi derivanti da una precedente terapia antitumorale non sono tornati al Grado 1 o al basale, ad eccezione di alopecia, neurotossicità periferica di Grado 2, ipotiroidismo stabilizzato dalla terapia ormonale sostitutiva;
9. Soggetti che hanno ricevuto immunizzazione con vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della firma dell'ICF o che necessitano di ricevere immunizzazione con vaccino vivo attenuato durante lo studio;
10. Trattamento chirurgico maggiore (ad eccezione della biopsia della massa epatica) entro 28 giorni prima della firma dell'ICF o necessità di un trattamento chirurgico maggiore durante lo studio;
11. Richiesta di corticosteroidi sistemici cronici (a dosi ≥ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima infusione del farmaco in studio o durante lo studio, ad eccezione dell'uso per via inalatoria o topica;
12. Soggetti con infezioni fungine, batteriche, virali, tubercolosi o altre infezioni che richiedono un trattamento antinfettivo sistemico nei 14 giorni precedenti la firma dell'ICF;
13. Pazienti con malattie autoimmuni attive o pregresse che possono ripresentarsi, come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattie infiammatorie intestinali, vasculite, psoriasi, ecc.;
14. Malattia polmonare interstiziale precedente o attuale, polmonite pneumonoultramicroscopica, polmonite da radiazioni, funzionalità polmonare gravemente compromessa, ecc.;
15. Versamento del terzo spazio che non è clinicamente ben controllato prima dello screening, come versamento pleurico e ascite che non possono essere controllati mediante drenaggio o altri metodi;

16. Storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a:

    • Pazienti con gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmia ventricolare che richiede intervento clinico, blocco atrioventricolare di grado II-III;
    • Intervallo QT corretto mediante prolungamento della formula di Fridericias (QTcF) > 450 ms per i maschi; > 470 ms per le femmine;
    • Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altro evento cardiovascolare o cerebrovascolare di grado ≥ 3 entro 6 mesi prima dello screening;
    • Presenza di insufficienza cardiaca di classe funzionale della New York Heart Association (NYHA) ≥ II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50%;
    • Ipertensione clinicamente non controllata, pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg.
17. Pazienti con storia di embolia polmonare o grave trombosi venosa profonda degli arti inferiori che richiedono un trattamento interventistico come l'impianto di un filtro nella vena cava inferiore o una dose terapeutica di anticoagulanti allo screening;
18. Valutazione dello sperimentatore della massa tumorale intraepatica superiore al 50% dell'intero fegato o di un trombo tumorale che invade i vasi principali come la vena porta principale, la vena mesenterica superiore o la vena cava inferiore causando complicazioni come ipertensione portale o rischi clinici associati;
19. Il soggetto sta partecipando a un altro studio clinico interventistico;
20. Donne in gravidanza o in allattamento;
21. Soggetti con altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero influenzare la compliance o l'inidoneità alla partecipazione a questo studio.