Un estudio que evalúa la eficacia, seguridad, farmacocinética y farmacodinamia de AUR 109 en pacientes con cánceres colorrectal, de ovario y renal (TEJAS-2)

Criterios de inclusión:

• Proporcionar consentimiento informado firmado y fechado y aceptar cumplir con todas las actividades relacionadas con el estudio.
• Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años.
• Diagnóstico patológico de adenocarcinoma de origen colorrectal, cáncer epitelial de ovario (el término cáncer de ovario también incluye cáncer de trompas de Falopio y cáncer peritoneal primario) o carcinoma de células renales del riñón.
• Los pacientes deben haber recibido al menos dos líneas de terapia sistémica y haber agotado todas las terapias locales disponibles. Como mínimo, para cada uno de los respectivos tipos de cáncer, los pacientes deberían haber recibido lo siguiente:

Cáncer colorrectal: el tratamiento previo debe incluir tratamientos a base de 5-FU, tratamientos a base de oxaliplatino, tratamientos a base de irinotecán, inhibidores de VEGF por vía intravenosa, anticuerpos EGFR por vía intravenosa (para KRAS de tipo salvaje), anticuerpos PD-1 para tumores positivos a MSI-H conocidos, regorafenib y lonsurf. , agentes anti-HER2 (p. ej., combinación de Tucatinib y Trastuzumab aprobada por la FDA, cuando esté disponible) para el cáncer colorrectal amplificado por HER2, a menos que alguno de estos no están disponibles localmente o son prohibitivos financieramente para el paciente o si el paciente no es elegible para recibirlos o si el paciente los ha rechazado.

Cáncer de ovario (también incluye cáncer de trompas de Falopio y cáncer peritoneal primario): el tumor debe ser refractario al platino, definido como un intervalo libre de tratamiento de <6 meses desde el último régimen basado en platino. Además, la paciente debería haber recibido topotecán, gemcitabina, doxorrubicina liposomal, bevacizumab e inhibidores de PARP (para mutantes BRCA), mirvetuximab para el cáncer de ovario amplificado con receptor de folato alfa, a menos que alguno de estos no esté disponible localmente o sea prohibitivo financieramente para la paciente o si el el paciente no es elegible para estos o si el paciente los ha rechazado.

Carcinoma de células renales: el paciente debería haber recibido un inhibidor oral de VEGF e inhibidores de PD-1/PD-L1, a menos que alguno de estos no esté disponible localmente o sea prohibitivo financieramente para el paciente o si el paciente no es elegible para recibirlos o si el paciente tiene rechazó estos.

• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1 (se permiten pacientes con ECOG 2 relacionado con una enfermedad, además de ECOG 0 y 1).
• Función aceptable de la médula ósea como se describe a continuación:

RAN ≥ 1200/μL (sin soporte de factor de crecimiento de leucocitos) Recuento de plaquetas ≥ 90 000/μL sin soporte de transfusión Hemoglobina ≥ 9 g/dL (se permite la transfusión para alcanzar esta Hb)

• Función de órgano aceptable como se describe a continuación:

Bilirrubina total ≤ 1,2 x LSN AST (SGOT) ≤ 3 x LSN (≤ 5 × LSN si se conocen metástasis hepáticas) ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN (≤ 5 × LSN si se conocen metástasis hepáticas) Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml /min (ya sea medido o estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) [Fórmula de Cockcroft-Gault para el aclaramiento de creatinina estimado (eCrCl) = (140 - Edad) × Peso (kg) × (0,85 si es mujer) / (72 × creatinina sérica (mg/dL))] Albúmina ≥ 3,0 g/dL

• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
• Prueba de embarazo en suero negativa en mujeres en edad fértil (WOCBP).
• Las mujeres en edad fértil y los hombres que se asocian con una mujer en edad fértil deben aceptar utilizar uno o más métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la duración del estudio, es decir, durante la visita de seguimiento de 28 días, después de la interrupción. de los medicamentos del estudio.
• Evidencia de enfermedad medible según RECIST, v1.1 para tumores sólidos. La enfermedad medible para tumores sólidos se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos 1 dimensión con un tamaño mínimo de 10 mm para lesiones no ganglionares o 15 mm en eje corto para lesiones ganglionares.

Criterios de exclusión:

• Pacientes sin ningún genotipo de alelo de tipo salvaje (como las variantes *28/*28, *37/*37 o *37/*28) para UGT1A1.
• Terapia sistémica contra el cáncer, como quimioterapia, terapia biológica o terapia con medicamentos inmunomoduladores, recibida dentro de los últimos 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, desde el día 1 del ciclo 1 del estudio.
• Presencia de una toxicidad aguda o crónica resultante de un tratamiento anticancerígeno previo, con excepción de alopecia o cambios en las uñas, que no se haya resuelto a Grado ≤ 1, según lo determinado por NCI CTCAE v 5.0.
• Radioterapia definitiva dentro de los últimos 21 días del Ciclo 1 Día 1 (se permite radiación paliativa de campo limitado y no hay restricciones durante el período de selección o durante el ensayo).
• Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del Ciclo 1, Día 1.
• Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) sintomáticas conocidas o no tratadas o tratadas recientemente (≤ 6 meses de detección). Pacientes con tratamiento previo (> 6 meses de detección) y ahora están estables y asintomáticos, desde la perspectiva del SNC, están permitidos.
• Cirugía mayor ≤ 28 días desde el día 1 del ciclo 1 (la cirugía mayor se define como un procedimiento que requiere anestesia general).
• Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o que tiene una enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
• Infección conocida por hepatitis B o hepatitis C activa o crónica.
• Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (New York Heart Association [NYHA] Clase 2-4), angina, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria/periférica o ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar dentro de los 3 meses anteriores al día del ciclo 1 1.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% en el momento de la selección.
• Disritmias cardíacas en curso que requieran tratamiento de cualquier grado o tratamiento de arritmias cardíacas en los últimos 3 meses, antes del Ciclo 1, Día 1.
• El valor de QTcF (método de Fridericia del intervalo QT corregido) en el ECG de cribado > 460 ms tanto en hombres como en mujeres.
• Neoplasia maligna adicional previa o concomitante, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino; Los pacientes con otras neoplasias malignas son elegibles si han permanecido libres de la enfermedad durante al menos 2 años antes del ingreso al ensayo y, en opinión del investigador, se considera que tienen una baja probabilidad de recurrencia.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o social clínicamente significativa; o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo de participación en el ensayo o pueda interferir con el proceso de consentimiento informado y/o con el cumplimiento de los requisitos del ensayo o pueda interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y, en opinión del Investigador, haría que paciente inadecuado para participar en este ensayo.
• Pacientes que requieran la administración concomitante de fármacos que tengan un alto riesgo de prolongar el intervalo QT.
• Disponibilidad de cualquier opción terapéutica aprobada localmente.