Um estudo que avalia a eficácia, segurança, farmacocinética e farmacodinâmica do AUR 109 em pacientes com câncer colorretal, de ovário e renal (TEJAS-2)

Critérios de inclusão:

• Fornecer consentimento informado assinado e datado e concordar em cumprir todas as atividades relacionadas ao estudo.
• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
• Diagnóstico patológico de adenocarcinoma de origem colorretal, câncer epitelial de ovário (o termo câncer de ovário também inclui câncer de trompa de Falópio, bem como câncer peritoneal primário) ou carcinoma de células renais do rim.
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos duas linhas de terapia sistêmica e devem ter esgotado todas as terapias locais disponíveis. No mínimo, para cada um dos respectivos tipos de câncer, os pacientes deveriam ter recebido o seguinte:

Câncer colorretal - O tratamento prévio deve incluir tratamentos à base de 5-FU, tratamentos à base de oxaliplatina, tratamentos à base de irinotecano, inibidores IV de VEGF, anticorpos IV EGFR (para KRAS tipo selvagem), anticorpos PD-1 para tumores MSI-H positivos conhecidos, regorafenibe e lonsurf , agentes anti-HER2 (por exemplo, combinação de Tucatinibe e Trastuzumabe aprovada pela FDA, quando disponível) para câncer colorretal amplificado por HER2, a menos que qualquer destes não estão disponíveis localmente ou são financeiramente proibitivos para o paciente ou se o paciente não for elegível para estes ou se o paciente os tiver recusado.

Câncer de ovário (também inclui câncer de trompa de Falópio e câncer peritoneal primário) - O tumor deve ser refratário à platina, definido como intervalo livre de tratamento de <6 meses a partir do último regime à base de platina. Além disso, o paciente deve ter recebido topotecano, gencitabina, doxorrubicina lipossomal, bevacizumabe e inibidores de PARP (para mutantes BRCA), mirvetuximabe para câncer de ovário amplificado com receptor de folato alfa, a menos que algum destes não esteja disponível localmente ou seja financeiramente proibitivo para o paciente ou se o o paciente não é elegível para estes ou se o paciente os recusou.

Carcinoma de células renais - O paciente deve ter recebido um inibidor oral de VEGF e inibidores PD-1/PD-L1, a menos que algum deles não esteja disponível localmente ou seja financeiramente proibitivo para o paciente ou se o paciente não for elegível para estes ou se o paciente tiver recusou isso.

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (pacientes com ECOG 2 relacionado à doença são permitidos, além de ECOG 0 e 1).
• Função aceitável da medula óssea conforme descrito abaixo:

CAN ≥ 1.200/μL (sem suporte de fator de crescimento de leucócitos) Contagem de plaquetas ≥ 90.000/μL sem suporte de transfusão Hemoglobina ≥ 9 g/dL (a transfusão é permitida para atingir esta Hb)

• Função aceitável do órgão conforme descrito abaixo:

Bilirrubina total ≤ 1,2 x LSN AST (SGOT) ≤ 3 x LSN (≤ 5 × LSN se metástases hepáticas conhecidas) ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN (≤ 5 × LSN se metástases hepáticas conhecidas) Depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL /min (medido ou estimado pelo Cockcroft- Fórmula de Gault) [Fórmula de Cockcroft-Gault para depuração estimada de creatinina (eCrCl) = (140 - Idade) × Peso (kg) × (0,85 se mulher) / (72 × creatinina sérica (mg/dL))] Albumina ≥ 3,0 g/ dL

• Capacidade de engolir e reter medicamentos orais.
• Teste sérico de gravidez negativo em mulheres com potencial para engravidar (WOCBP).
• Mulheres com potencial para engravidar e homens que tenham parceria com tal mulher com potencial para engravidar devem concordar em usar um ou mais métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo, ou seja, durante a consulta de acompanhamento de 28 dias, após a descontinuação do(s) medicamento(s) do estudo.
• Evidência de doença mensurável de acordo com RECIST, v1.1 para tumores sólidos. Doença mensurável para tumores sólidos é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão com tamanho mínimo de 10 mm para lesões não nodais ou 15 mm em eixo curto para lesões nodais.

Critérios de exclusão:

• Pacientes sem qualquer alelo de tipo selvagem (como variantes *28/*28, *37/*37 ou *37/*28) genótipos para UGT1A1.
• Terapia anticâncer sistêmica, como quimioterapia, terapia biológica ou terapia medicamentosa imunomoduladora, recebida nos últimos 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, do Ciclo 1 Dia 1 do estudo.
• Presença de toxicidade aguda ou crônica resultante de tratamento anticâncer anterior, com exceção de alopecia ou alterações ungueais, que não foi resolvida para Grau ≤ 1, conforme determinado pelo NCI CTCAE v 5.0.
• Radioterapia Definitiva nos últimos 21 dias do Ciclo 1 Dia 1 (radiação paliativa de campo limitada é permitida e sem restrições durante o período de triagem ou durante o ensaio).
• Uso de qualquer agente experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Metástases sintomáticas conhecidas ou não tratadas ou tratadas recentemente (≤ 6 meses de triagem) no sistema nervoso central (SNC). Pacientes previamente tratados (> 6 meses de triagem) e agora estáveis ​​​​e assintomáticos, do ponto de vista do SNC, são permitidos.
• Cirurgia de grande porte ≤ 28 dias do Ciclo 1 Dia 1 (a cirurgia de grande porte é definida como um procedimento que requer anestesia geral).
• Sabe-se que é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou tem uma doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida.
• Infecção conhecida por hepatite B ou hepatite C ativa ou crônica.
• Insuficiência cardíaca congestiva não controlada (New York Heart Association [NYHA] Classe 2-4), angina, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, cirurgia de revascularização miocárdica coronariana/periférica ou ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% na triagem.
• Arritmias cardíacas em curso que requerem tratamento de qualquer grau ou tratamento de arritmias cardíacas nos últimos 3 meses, antes do Ciclo 1, Dia 1.
• O valor do QTcF (método de Fridericia do intervalo QT corrigido) no ECG de triagem > 460 ms em homens e mulheres.
• Malignidade adicional prévia ou concomitante, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo uterino; pacientes com outras doenças malignas são elegíveis se permanecerem livres da doença por pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo e na opinião do investigador considerado como tendo uma baixa probabilidade de recorrência.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Qualquer condição médica, psiquiátrica ou social clinicamente significativa; ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco de participação no estudo ou que possa interferir no processo de consentimento informado e/ou no cumprimento dos requisitos do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do Investigador, tornaria o paciente inadequado para entrada neste estudo.
• Pacientes que necessitam de administração concomitante de medicamentos com alto risco de prolongamento do intervalo QT.
• Disponibilidade de quaisquer opções terapêuticas aprovadas localmente.