Uno studio che valuta l'efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di AUR 109 in pazienti con tumori del colon-retto, dell'ovaio e del rene (TEJAS-2)

Criteri di inclusione:

• Fornire il consenso informato firmato e datato e accettare di rispettare tutte le attività relative allo studio.
• Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
• Diagnosi patologica di adenocarcinoma di origine colorettale, cancro epiteliale dell'ovaio (il termine cancro ovarico comprende anche il cancro delle tube di Falloppio e il cancro peritoneale primario) o carcinoma a cellule renali del rene.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno due linee di terapia sistemica e devono aver esaurito tutte le terapie locali disponibili. Come minimo, per ciascuno dei rispettivi tipi di cancro, i pazienti dovrebbero aver ricevuto quanto segue:

Cancro colorettale - Il trattamento precedente deve includere trattamenti a base di 5-FU, trattamenti a base di oxaliplatino, trattamenti a base di irinotecan, inibitori VEGF per via endovenosa, anticorpi EGFR per via endovenosa (per KRAS wildtype), anticorpi PD-1 per tumori noti MSI-H positivi, regorafenib e lonsurf , agenti anti-HER2 (ad es., la combinazione Tucatinib e Trastuzumab approvata dalla FDA, ove disponibile) per il cancro del colon-retto amplificato HER2, a meno che uno qualsiasi di questi non sono disponibili localmente o sono proibitivi dal punto di vista finanziario per il paziente o se il paziente non ne ha diritto o se li ha rifiutati.

Cancro ovarico (include anche il cancro delle tube di Falloppio e il cancro peritoneale primario) - Il tumore deve essere refrattario al platino, definito come intervallo libero dal trattamento < 6 mesi dall'ultimo regime a base di platino. Inoltre, la paziente dovrebbe aver ricevuto topotecan, gemcitabina, doxorubicina liposomiale, bevacizumab e inibitori PARP (per mutanti BRCA), mirvetuximab per il cancro ovarico con amplificazione del recettore alfa del folato, a meno che qualcuno di questi non sia disponibile localmente o sia proibitivo per la paziente dal punto di vista finanziario o se il il paziente non ha diritto a questi o se il paziente li ha rifiutati.

Carcinoma a cellule renali - Il paziente deve aver ricevuto un inibitore orale di VEGF e inibitori di PD-1/PD-L1, a meno che qualcuno di questi non sia disponibile a livello locale o sia proibitivo per il paziente dal punto di vista finanziario o se il paziente non è idoneo a riceverli o se il paziente ha rifiutarono questi.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status pari a 0 o 1 (sono ammessi pazienti con ECOG 2 correlato alla malattia, oltre a ECOG 0 e 1).
• Funzione accettabile del midollo osseo come descritto di seguito:

ANC ≥ 1200/μL (senza supporto del fattore di crescita WBC) Conta piastrinica ≥ 90.000/μL senza supporto trasfusionale Emoglobina ≥ 9 g/dL (per raggiungere questo valore di Hb è consentita la trasfusione)

• Funzione d'organo accettabile come descritta di seguito:

Bilirubina totale  1,2 x ULN AST (SGOT)  3 x ULN ( 5 x ULN se metastasi epatiche note) ALT (SGPT)  3 x ULN ( 5 x ULN se metastasi epatiche note) Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL /min (misurato o stimato con la formula di Cockcroft-Gault) [Cockcroft-Gault formula per la clearance stimata della creatinina (eCrCl) = (140 - Età) × Peso (kg) × (0,85 se donna) / (72 × creatinina sierica (mg/dL))] Albumina ≥ 3,0 g/dL

• Capacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
• Test di gravidanza su siero negativo in donne in età fertile (WOCBP).
• Le donne in età fertile e gli uomini che partner con una donna in età fertile devono accettare di utilizzare uno o più metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata dello studio, ovvero durante la visita di follow-up di 28 giorni, dopo l'interruzione dei farmaci in studio.
• Evidenza di malattia misurabile secondo RECIST, v1.1 per tumori solidi. La malattia misurabile per i tumori solidi è definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno 1 dimensione con una dimensione minima di 10 mm per lesioni non nodali o 15 mm in asse corto per lesioni nodali.

Criteri di esclusione:

• Pazienti senza alcun genotipo allelico wild type (come varianti *28/*28, *37/*37 o *37/*28) per UGT1A1.
• Terapia antitumorale sistemica, come chemioterapia, terapia biologica o terapia farmacologica immunomodulante, ricevuta negli ultimi 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dal Giorno 1 del Ciclo 1 dello studio.
• Presenza di una tossicità acuta o cronica derivante da un precedente trattamento antitumorale, ad eccezione dell'alopecia o delle alterazioni delle unghie, che non si è risolta al Grado ≤ 1, come determinato da NCI CTCAE v 5.0.
• Radioterapia definitiva entro gli ultimi 21 giorni del Giorno 1 del Ciclo 1 (sono consentite radiazioni palliative a campo limitato e nessuna restrizione durante il periodo di screening o durante lo studio).
• Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) note sintomatiche o non trattate o trattate di recente (≤ 6 mesi di screening). Sono ammessi i pazienti precedentemente trattati (> 6 mesi di screening) e ora stabili e asintomatici, dal punto di vista del sistema nervoso centrale.
• Intervento chirurgico maggiore ≤ 28 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1 (per intervento chirurgico maggiore si intende una procedura che richiede anestesia generale).
• Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o affetto da una malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita.
• Infezione nota da epatite B attiva o cronica o da epatite C.
• Insufficienza cardiaca congestizia non controllata (classe 2-4 della New York Heart Association [NYHA]), angina, infarto miocardico, incidente cerebrovascolare, intervento chirurgico di bypass coronarico/arteria periferica o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare nei 3 mesi precedenti il ​​giorno del ciclo 1 1.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% allo screening.
• Aritmie cardiache in corso che richiedono trattamento di qualsiasi grado o trattamento di aritmie cardiache negli ultimi 3 mesi, prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Il valore QTcF (metodo dell'intervallo QT corretto di Fridericia) nell'ECG di screening > 460 ms sia nei maschi che nelle femmine.
• Precedenti o concomitanti tumori maligni aggiuntivi, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle o del carcinoma in situ della cervice uterina; i pazienti affetti da altre neoplasie sono eleggibili se sono rimasti liberi da malattia per almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio e secondo il parere dello sperimentatore ritenuti con una bassa probabilità di recidiva.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o sociale clinicamente significativa; o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio di partecipazione allo studio o potrebbero interferire con il processo di consenso informato e/o con il rispetto dei requisiti dello studio o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio.
• Pazienti che richiedono la somministrazione concomitante di farmaci che presentano un alto rischio di prolungamento dell'intervallo QT.
• Disponibilità di eventuali opzioni terapeutiche approvate a livello locale.