Studie hodnotící účinnost, bezpečnost, farmakokinetiku a farmakodynamiku AUR 109 u pacientů s kolorektálním, ovariálním a renálním karcinomem (TEJAS-2)

Kritéria zahrnutí:

• Poskytněte podepsaný a datovaný informovaný souhlas a souhlasíte s dodržováním všech činností souvisejících se studií.
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let.
• Patologická diagnostika adenokarcinomu kolorektálního původu, epiteliálního karcinomu ovaria (pojem karcinom ovaria zahrnuje i karcinom vejcovodu i primární karcinom pobřišnice) nebo renální karcinom ledviny.
• Pacienti musí podstoupit alespoň dvě linie systémové terapie a měli by vyčerpat všechny dostupné lokální terapie. U každého z příslušných typů rakoviny by pacienti měli dostat minimálně následující:

Kolorektální karcinom – předchozí léčba by měla zahrnovat léčbu na bázi 5-FU, léčbu na bázi oxaliplatiny, léčbu na bázi irinotekanu, IV inhibitory VEGF, IV protilátky EGFR (pro divoký typ KRAS), protilátky PD-1 pro známé MSI-H pozitivní nádory, regorafenib a lonsurf , anti-HER2 látky (např. FDA schválená kombinace Tucatinib a trastuzumab, pokud jsou dostupné) pro HER2 amplifikovaná rakovina tlustého střeva a konečníku, pokud některý z nich není lokálně dostupný nebo není pro pacienta finančně omezující nebo pokud pacient na ně nemá nárok nebo pokud je pacient odmítl.

Rakovina vaječníků (také zahrnuje rakovinu vejcovodů a primární peritoneální rakovinu) - Nádor musí být refrakterní na platinu, definovaný jako interval bez léčby < 6 měsíců od posledního režimu na bázi platiny. Kromě toho by pacient měl dostávat topotekan, gemcitabin, lipozomální doxorubicin, bevacizumab a inhibitory PARP (pro mutanty BRCA), mirvetuximab pro karcinom vaječníků s amplifikovaným folátovým receptorem alfa, pokud některý z těchto léků není lokálně dostupný nebo není pro pacienta finančně omezený nebo pokud pacient na ně nemá nárok nebo pokud je pacient odmítl.

Renální buněčný karcinom – Pacient by měl dostat perorální inhibitor VEGF a inhibitory PD-1/PD-L1, pokud některý z těchto inhibitorů není lokálně dostupný nebo není pro pacienta finančně omezující nebo pokud pacient na ně nemá nárok nebo pokud pacient nemá tyto odmítl.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stav výkonnosti 0 nebo 1 (kromě ECOG 0 a 1 jsou povoleni pacienti s ECOG 2 související s onemocněním).
• Přijatelná funkce kostní dřeně, jak je popsáno níže:

ANC ≥ 1200/μL (bez podpory růstového faktoru WBC) Počet krevních destiček ≥ 90 000/μL bez podpory transfuzí Hemoglobin ≥ 9 g/dl (K dosažení tohoto Hb je povolena transfuze)

• Přijatelná funkce orgánů, jak je popsáno níže:

Celkový bilirubin ≤ 1,2 x ULN AST (SGOT) ≤ 3 x ULN (≤ 5 × ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy) ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN (≤ 5 × ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy) Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml /min (buď měřeno nebo odhadováno podle Cockcroft-Gaultova vzorce) [Cockcroft-Gaultův vzorec pro odhadovanou clearance kreatininu (eCrCl) = (140 – věk) × hmotnost (kg) × (0,85 u žen) / (72 × sérový kreatinin (mg/dl))] Albumin ≥ 3,0 g/dl

• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
• Negativní těhotenský test v séru u žen ve fertilním věku (WOCBP).
• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou partnery takové ženy ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním jedné nebo více vysoce účinných metod antikoncepce po dobu trvání studie, tj. prostřednictvím 28denní následné návštěvy po ukončení studovaného léku (léků).
• Důkaz měřitelného onemocnění podle RECIST, v1.1 pro solidní nádory. Měřitelné onemocnění u solidních nádorů je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 rozměru s minimální velikostí 10 mm pro neuzlinové léze nebo 15 mm v krátké ose pro nodální léze.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti bez jakékoli alely divokého typu (jako jsou varianty *28/*28, *37/*37 nebo *37/*28) genotypů pro UGT1A1.
• Systémová protirakovinná terapie, jako je chemoterapie, biologická terapie nebo imunomodulační léková terapie, přijatá během posledních 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, z cyklu 1 den 1 studie.
• Přítomnost akutní nebo chronické toxicity vyplývající z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie nebo změn nehtů, která se nezměnila na stupeň ≤ 1, jak je stanoveno NCI CTCAE v 5.0.
• Definitivní radioterapie během posledních 21 dnů cyklu 1, den 1 (omezené pole paliativního záření je povoleno a bez omezení během období screeningu nebo během studie).
• Použití jakékoli zkoumané látky během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před cyklem 1, dnem 1.
• Známé symptomatické nebo neléčené nebo nedávno léčené (≤ 6 měsíců screeningu) metastázy do centrálního nervového systému (CNS). Pacienti, kteří byli dříve léčeni (> 6 měsíců screeningu) a jsou nyní stabilní a asymptomatičtí z pohledu CNS, jsou povoleni.
• Velká operace ≤ 28 dní od cyklu 1 Den 1 (velká operace je definována jako výkon vyžadující celkovou anestezii).
• Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo má onemocnění související se syndromem získané imunodeficience.
• Známá aktivní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C.
• Nekontrolované městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída 2-4), angina pectoris, infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda, bypass koronární/periferní arterie nebo tranzitorní ischemická ataka nebo plicní embolie během 3 měsíců před 1. cyklem 1.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % při screeningu.
• Pokračující srdeční dysrytmie vyžadující léčbu jakéhokoli stupně nebo léčbu srdečních dysrytmií v posledních 3 měsících, před cyklem 1, dnem 1.
• Hodnota QTcF (metoda korigovaného QT intervalu Fridericia) ve screeningovém EKG > 460 ms u mužů i žen.
• Předchozí nebo souběžná další malignita, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku; pacienti s jinými malignitami jsou způsobilí, pokud zůstali bez onemocnění po dobu alespoň 2 let před vstupem do studie a podle názoru zkoušejícího se má za to, že mají nízkou pravděpodobnost recidivy.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Jakýkoli klinicky významný zdravotní, psychiatrický nebo sociální stav; nebo laboratorní abnormalita, která může zvýšit riziko účasti ve studii nebo může narušit proces informovaného souhlasu a/nebo soulad s požadavky studie nebo může narušit interpretaci výsledků studie a podle názoru zkoušejícího by způsobila pacient nevhodný pro vstup do této studie.
• Pacienti, kteří vyžadují současné podávání léků s vysokým rizikem prodloužení QT intervalu.
• Dostupnost všech místně schválených terapeutických možností.