Viabilidad del uso de bortezomib con o sin quimioterapia en pacientes con tumores teratoides/rabdoides atípicos

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes con un formulario de consentimiento informado válido firmado por el tutor legal y/o el paciente mismo.
2. Pacientes con SNC AT/RT que inicialmente fueron diagnosticados a la edad de 0 a 20 años.

3. Estado de la enfermedad:

   Cohorte 1: pacientes con AT/RT recién diagnosticados; Cohorte 2: pacientes con SNC recurrente o refractario AT/RT que han tenido al menos 1 línea de quimioterapia con enfermedad radiográfica medible como se define por al menos 1 lesión que se puede medir en 2 dimensiones.

4. Terapia anticancerígena previa:

   Cohorte 1: No hay quimioterapia anticancerígena previa que no sea el uso de corticosteroides.

   Cohorte 2: el paciente se ha recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia, la inmunoterapia o la radioterapia antes de ingresar a este estudio:

   • Quimioterapia con mielosupresores: el paciente no ha recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción en este estudio (4 y 6 semanas si la temozolomida y la nitrosourea previa, respectivamente).
   • Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 7 días deben haber transcurrido desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento. Al menos 14 días deben haber transcurrido después de recibir PegFilgrastim.
   • Biológico (agente anti-neoplásico): al menos 7 días deben haber transcurrido desde la finalización de la terapia con un agente biológico. Para los agentes que han conocido eventos adversos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período anterior a la inscripción debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren eventos adversos.
   • Anticuerpos monoclonales: al menos 3 vidas medias deben haber transcurrido desde la terapia previa que incluía un anticuerpo monoclonal.
   • Radioterapia: al menos 3 meses deben haber transcurrido desde cualquier irradiación a menos que se produzca la progresión de la enfermedad medible en un sitio separado del área irradiada y el paciente se ha recuperado de toxicidades asociadas con radioterapia.

5. Los pacientes deben tener una función adecuada de órgano y médula como se define a continuación en la inscripción y en el día 1 de (o dentro de 1 semana anterior) cada ciclo:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,000/μL
   • Plaquetas ≥ 100,000/μL en la inscripción y el día 1 de cada ciclo
   • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (transfusiones de glóbulos rojos permitidos)
   • Bilirrubina total ≤ 1.5 veces límite superior institucional de lo normal
   • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2.5 veces límite superior institucional de lo normal (4x Uln si la participación del hígado)
   • Creatinina ≤ Límites superiores por edad de 0 a 5 años: 0.8 mg/dL; 6-9 años: 1.0 mg/dl; 10-12 años: 1.2 mg/dl; 13-15 años: hombre, 1.5 mg/dl; hembra, 1.4 mg/dl; 16 años o más: hombre, 1.7 mg/dl; mujer, 1.4 mg/dl
6. Fracción de eyección del VI de ≥ 50% por ecocardiograma
7. El paciente debe tener el estado de rendimiento definido por Lansky (<16 años de edad) o Karnofsky (≥16 años de edad) que realiza un estado de funcionamiento de ≥ 30 (cohorte 1) o ≥ 60 (cohorte 2).
8. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que se encuentran en una silla de ruedas, se considerará ambulatorios con el fin de evaluar la puntuación de rendimiento.
9. Las pacientes femeninas que tienen al menos 10 años o que están posmenárquicas deben tener una prueba de embarazo de suero o orina negativa antes de la inscripción
10. Los pacientes fértiles deben usar una anticoncepción efectiva
11. Esperanza de vida> 8 semanas
12. No hay evidencia de disnea en reposo
13. Los pacientes fértiles deben usar una anticoncepción efectiva

Criterios de exclusión:

1. Trastornos médicos clínicamente significativos que podrían comprometer la capacidad de tolerar la terapia de protocolo o que interferirían con los procedimientos de estudio o el historial de resultados.
2. Presencia de una infección activa y no controlada.
3. Neuropatía periférica existente de NCI CTCAE v5.0 Grado 2 o superior.
4. Pacientes que no se han recuperado hasta la línea de base del tratamiento anterior.
5. Pacientes con hipersensibilidad (sin incluir reacciones locales) a BTZ, boro o manitol.
6. Pacientes que han sido tratados previamente con BTZ.
7. Requisito para la administración constante de agentes interferentes fuertes de CYP3A4.
8. El tratamiento con inductores de enzimas clínicamente significativos, como los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, fenitoína, carbamazepina o fenobarbital, o con rifampina, rifabutina, rifapentina o mosto de St. John dentro de los 7 días antes del inicio de BTZ.
9. Incapacidad para cumplir con los requisitos de monitoreo de seguridad del estudio, según lo juzgado por el investigador.
10. Las participantes femeninas de potencial de maternidad no pueden estar embarazadas o amamantar.
11. Pacientes que reciben otros medicamentos de investigación 14 o menos días antes de la inscripción.
12. Los pacientes con CN de CNs, tumores rabdoides extrarenales o tumores rabdoides renales malignos sin SNC AT/RT no son elegibles.
13. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o la insuficiencia cardíaca de la Asociación Corazón de Nueva York III o IV, la angina no controlada, las arritmias ventriculares no controladas severas o la evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anormalidades del sistema de conducción activa. Si por alguna razón se obtiene un electrocardiograma antes de la inscripción del estudio, cualquier anormalidades detectadas debe documentarse como clínicamente irrelevante.
14. Otra condición médica o psiquiátrica aguda o crónica severa o cualquier anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación del estudio o la administración de productos de investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en el juicio del investigador, haría que el paciente sea inapropiado para la inscripción en este estudio.
15. Los sujetos con infecciones activas conocidas que requieren tratamiento continuo (bacteriano, fúngico o viral, incluido el virus de inmunodeficiencia humana [VIH]).