SCRT combinado con quimioterapia e iparomlimab y tuvonralimab en pacientes con MSS o PMMR con cáncer rectal localmente avanzado

Criterios de inclusión:

1. Firme un formulario de consentimiento informado por escrito (ICF) y poder cumplir con las visitas y procedimientos relacionados estipulados en el protocolo
2. Edad entre 18 y 75 años
3. Adenocarcinoma rectal histológicamente confirmado
4. Según la estadificación de la octava edición de AJCC, la evaluación de imágenes (CT mejorada o MRI mejorada) confirma el cáncer rectal localmente avanzado resecable (AJCC 8th Edition Estadificación CT3-4 / CN+)
5. Pacientes con estabilidad de microsatélites (MSS) o cáncer rectal de reparación de desajuste (PMMR) competente
6. Al menos una lesión evaluable según los criterios recist v1.1
7. Eastern Cooperative Oncology Group Estado de rendimiento (ECOG PS) de 0 a 1

8. Función adecuada de órganos y médicos óseos, definido de la siguiente manera:

   • Recuento sanguíneo: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5 × 10^9/L; Plaqueta (PLT) ≥100 × 10^9/L; Hemoglobina (HGB) ≥10.0 g/dL.
   • Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤1.5 × límite superior de lo normal (ULN); Alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≤3 × Uln. Albúmina sérica (ALB) ≥35 g/L.
   • Función renal: Creatinina sérica ≤1.5 × Uln o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min (calculado utilizando la fórmula Cockcroft-Gault o el método estándar de recolección de orina de 24 horas); La prueba de la varilla de mediana de orina muestra la proteína de orina <2+; Para los sujetos con prueba de medición de mediana de orina basal que muestra la proteína de orina ≥2+, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas, y el contenido de proteína en la orina de 24 horas debe ser <1 g.
   • Función de coagulación: relación normalizada internacional (INR) ≤1.5, y el tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1.5 × Uln. Ciertos fármacos anticoagulantes (como fármacos antiplaquetarios, antagonistas de vitamina K, etc.) deben suspenderse 7 ~ 14 días antes de la cirugía y reemplazarse por otros fármacos (como heparina de bajo peso molecular)
9. No hay enfermedades concomitantes graves que amenazen la supervivencia del sujeto (lo que resulta en un tiempo de supervivencia esperado de menos de 5 años)
10. Las mujeres sujetas de potencial de maternidad o sujetos masculinos con parejas de potencial de maternidad deben usar una anticoncepción efectiva durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después del período de tratamiento. Las sujetas femeninas deben tener evidencia de estado posmenopáusico o un resultado negativo de la prueba de embarazo de orina o suero para las mujeres premenopáusicas.

Criterios de exclusión:

1. Los pacientes con cáncer rectal que han sido evaluados para la inestabilidad del microsatélites como MSI-H o reparación de desajuste como DMMR
2. Los pacientes que han recibido previamente cualquier tratamiento antitumoral para la enfermedad estudiada, incluida la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia, la terapia dirigida, la inmunoterapia, etc. Esto incluye un tratamiento previo con ligando 2 (PD-L2) anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-programado del ligando 2 (PD-L2) o antígeno antígeno 4 (CTLA-4) anti-citotóxico de antígeno 4 (CTLA-4), o cualquier otro fármaco que actúe sobre las vías de copias de la coestimulación de células T o las rutas de control inmune (tales como OX40, CD137, etc.), así como también adoptan las vías de la co-estimulación de las células T o el punto de control inmunor
3. Participación simultánea en otro estudio clínico, a menos que participe en un estudio clínico observacional (no intervencional) o en la fase de seguimiento de supervivencia de un estudio intervencionista
4. Tratamiento con cualquier medicamento o dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del medicamento del estudio
5. Historia de la transfusión de sangre dentro de los 14 días previos a las pruebas de laboratorio de detección, o el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), eritropoyetina (EPO), trombopoietina (TPO), o il-11
6. Uso de fármacos inmunosupresores dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, excluyendo: terapia esteroide local inhalada intranasal o inyecciones de esteroides locales (como inyecciones intraarticulares); terapia de corticosteroides sistémico que no excede los 10 mg/día de prednisona o su dosis fisiológica equivalente; glucocorticoides como medicamento preventivo para reacciones alérgicas (como la medicación previa a la CT); Uso de medicina herbal china o drogas inmunomoduladoras con indicaciones antitumorales (incluida timosina, interferón, interleucina, etc.) dentro de la semana anterior a la primera dosis del medicamento del estudio
7. Recepción de vacunas vivas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del medicamento del estudio o esperado durante el período de estudio
8. Procedimientos quirúrgicos principales (como craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, necesidad anticipada de cirugía mayor durante el período de tratamiento del estudio (a excepción de la cirugía de cáncer rectal radical como se especifica en el protocolo), o presencia de heridas infinitadas, úlceras o fracturas
9. Enfermedad autoinmune activa o sospechosa conocida de enfermedad autoinmune en los últimos 2 años (sujetos con eccema, vitiligo, psoriasis, alopecia o enfermedad de tumbas que no requieren tratamiento sistémico en los últimos 2 años, el historial de hipotiroidismo solo requiere un enriquecedor de la hormona tiroidea o solo el inhalado de la hormona o el autoinicio de inhalación).
10. Historia conocida de inmunodeficiencia primaria
11. Tuberculosis activa, que actualmente recibe tratamiento anti-tuberculosis o ha recibido tratamiento anti-tuberculosis dentro de los 1 año anterior a la primera dosis del medicamento del estudio.
12. Historia conocida de trasplante de órganos alogénicos y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas
13. Alergia conocida al anticuerpo monoclonal anti-PD-1, anticuerpo monoclonal anti-CTLA-1, preparación de anticuerpos anti-PD-1/CTLA-4 u otros componentes de anticuerpos monoclonales
14. Ascitis y derrame pleural que requiere intervención clínica a corto plazo, sintomático o que requiere drenaje de derrame pericárdico
15. Infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpo VIH positivo)
16. La hepatitis B aguda o crónica activa B (definida como HBSAG o solo HBCAB positiva y ADN de HBV ≥2000 UI/ml o ≥1 × 10^4 copias/ml), hepatitis activa aguda o crónica (definida como anticuerpo VHC positivo y nivel de ARN de HCV por encima del límite más bajo de detección)
17. ADN de HBV ≥2000 UI/ml o ≥1 × 10^4 copias/ml), hepatitis C activa aguda o crónica (definido como anticuerpo VHC positivo y nivel de ARN de VHC por encima del límite inferior de detección)
18. Infección activa de sífilis que requiere tratamiento
19. La infección severa que ocurre dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o durante la fase activa o está mal controlada, incluida, entre otros, hospitalización por infección, bacteriemia o complicaciones de neumonía severa, antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de dos semanas antes de la primera dosis a la primera dosis a la primera dosis.
20. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase de la Asociación Corazón de Nueva York II ~ IV) o fracción de eyección ventricular izquierda (VEF) <50% en ecocardiografía; arritmia sintomática o mal controlada; Historia de síndrome de QT largo congénito o QTC corregido> 500 ms en la detección (calculado usando el método de Fridericia)
21. Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento estándar (presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg), antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
22. Tendencia de hemorragia severa o disfunción de coagulación, o sometidos a terapia trombolítica
23. Cualquier evento tromboembólico arterial dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio, que incluye infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
24. Varices esófago o gástricos que requieren intervención inmediata (por ejemplo, ligadura o escleroterapia) o consideradas con alto riesgo de sangrado por parte del investigador o después de la consulta con un gastroenterólogo o hepatólogo, evidencia de hipertensión portal (incluida la esplendía en la imagen) o la historia de la sangría varítima, los sujetos deben ser evaluaciones endoscópicas dentro de los 3 meses antes del enriquecimiento al enriquecimiento al enjuiciamiento de la imagen)
25. Historia de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del medicamento del estudio
26. Cualquier evento de hemorragia potencialmente mortal dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del medicamento del estudio, o un evento de hemorragia gastrointestinal/varical de grado 3 o 4 que requiere transfusión, endoscopia o tratamiento quirúrgico
27. Historia de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro evento tromboembólico severo dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio (puerto venoso implantable o trombosis relacionada con el catéter, o la trombosis venosa superficial no se considera "tromboembolismo" grave ")
28. Trastornos metabólicos no controlados u otros órganos no malignos o enfermedades sistémicas o reacciones relacionadas con el cáncer que pueden conducir a mayores riesgos médicos y/o incertidumbre en la evaluación de supervivencia
29. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorenal o niños de niños B> 7 puntos o más severa cirrosis
30. Obstrucción intestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral) y no se alivia por el período de detección; Sujetos en riesgo de perforación intestinal (incluida, entre otros, diverticulitis aguda, absceso abdominal, antecedentes de cáncer abdominal); Historia de resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección de intestino delgado extenso, complicado por la diarrea crónica), la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa o la diarrea crónica
31. Enfermedad pulmonar intersticial que requiere tratamiento; Historia y presencia actual de fibrosis pulmonar, neumoconiosis, neumonía relacionada con fármacos, neumonía orgánica (como bronquiolitis obliterante), deterioro pulmonar severo, etc.
32. Malnutrición significativa (pérdida de peso del 5% dentro del 1 mes o 15% dentro de los 3 meses anteriores a la firma del consentimiento informado, o la reducción en la ingesta de alimentos en 1/2 o más dentro de 1 semana), o pacientes que requieren apoyo nutricional intravenoso. Sin embargo, la desnutrición corregida más de 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio se excluye
33. Historia de otras neoplasias malignas primarias, excepto: tumores malignos que se han curado, sin enfermedad activa conocida durante ≥2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y con un riesgo muy bajo de recurrencia
34. Cáncer de piel no melanoma tratado con un lentigo maligno adecuado sin evidencia de recurrencia de la enfermedad
35. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de recurrencia de la enfermedad
36. Otras enfermedades agudas o crónicas que pueden dar como resultado: un mayor riesgo relacionado con la participación del estudio o la administración de medicamentos del estudio, o la interferencia con la interpretación de los resultados del estudio, y a juicio del investigador, hace que el sujeto no sea elegible para la participación en este estudio
37. Los trastornos neurológicos, psiquiátricos o las condiciones sociales que: afectan el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentan significativamente el riesgo de eventos adversos o afectan la capacidad del sujeto para proporcionar un consentimiento informado por escrito, como la historia de la esquizofrenia, el abuso de drogas, etc.
38. Uso de alcohol, drogas o sustancias que pueden obstaculizar la administración de drogas o afectar el análisis de toxicidad
39. Sujetas de mujeres embarazadas o amamantadas
40. Otras situaciones consideradas inadecuadas para la inscripción por parte del investigador