SCRT combinato con chemioterapia e iparomlimab e tuvonralimab in pazienti con MSS o PMMR con carcinoma rettale localmente avanzato

Criteri di inclusione:

1. Firma un modulo di consenso informato scritto (ICF) ed essere in grado di rispettare le visite e le procedure correlate stabilite nel protocollo
2. Età tra i 18 e i 75 anni
3. Adenocarcinoma rettale istologicamente confermato
4. Secondo la stadiazione della 8a edizione AJCC, la valutazione dell'imaging (CT migliorata o una risonanza magnetica avanzata) conferma un carcinoma rettale localmente avanzato resecabile (AJCC 8th Edition Staging CT3-4 / CN+)
5. Pazienti con stabilità di microsatellite (MSS) o carcinoma rettale di riparazione di mancata corrispondenza (PMMR)
6. Almeno una lesione valutabile secondo i criteri RECIST V1.1
7. Punteggio di performance del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG PS) da 0 a 1

8. Funzione adeguata di organo e midollo osseo, definita come segue:

   • Emocromo: conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/L; Piastrine (PLT) ≥100 × 10^9/L; Emoglobina (HGB) ≥10,0 g/dl.
   • Funzione epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 ​​× limite superiore di normale (ULN); Alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤3 × Uln. Albumina sierica (ALB) ≥35 g/L.
   • Funzione renale: creatinina sierica ≤1,5 ​​× clearance ULN o creatinina ≥50 ml/min (calcolata usando la formula Cockcroft-Gault o il metodo di raccolta delle urine standard di 24 ore); Il test dell'astina di spicco delle urine mostra la proteina delle urine <2+; Per i soggetti con test dell'astina di spicco delle urine basali che mostrano la proteina delle urine ≥2+, dovrebbe essere eseguita una raccolta di urine di 24 ore e il contenuto di proteine ​​nelle urine di 24 ore dovrebbe essere <1 g.
   • Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​e tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1,5 ​​× Uln. Alcuni farmaci anticoagulanti (come farmaci antipiastrinici, antagonisti della vitamina K, ecc.) Devono essere interrotti 7 ~ 14 giorni prima dell'intervento e sostituire con altri farmaci (come eparina a basso peso molecolare)
9. Nessuna grave malattia concomitante che minaccia la sopravvivenza del soggetto (risultando in un tempo di sopravvivenza atteso di meno di 5 anni)
10. I soggetti femminili di potenziale di gravidanza o soggetti maschili con partner di potenziale di gravidanza devono utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo il periodo di trattamento. I soggetti femminili devono avere prove dello stato di postmenopausa o di un risultato negativo delle urine o del test di gravidanza sierica per i soggetti femminili in premenopausa.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con carcinoma rettale che sono stati testati per l'instabilità del microsatellite come riparazione MSI-H o mancata corrispondenza come DMMR
2. I pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento antitumorale per la malattia studiata, tra cui chirurgia, radioterapia, chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, ecc. Ciò include un trattamento precedente con Ligando 2 (PD-L2) o anti-PD-1 anti-PD-L1, ligando 2 (PD-L2) o anti-citototoxici T-linfociti associati all'antigene 4 (CTLA-4), o di altri farmaci che si comportano su cellule T-celle (come ox40, ecc. immunoterapia
3. Partecipazione simultanea a un altro studio clinico, a meno che non partecipi a uno studio clinico osservazionale (non intervenzionale) o nella fase di follow-up di sopravvivenza di uno studio interventistico
4. Trattamento con qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco di studio
5. Storia della trasfusione di sangue entro 14 giorni prima dei test di laboratorio di screening o l'uso del fattore stimolante la colonia granulocita (G-CSF), il fattore stimolante granulocitario-macrofago-colonia (GM-CSF), erythopoietin (EPO), trombopoietina (TPO) o IL-11
6. Uso di farmaci immunosoppressivi entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco di studio, escluso: terapia steroidea locale inalata intranasale o iniezioni di steroidi locali (come iniezioni intra-articolari); terapia corticosteroide sistemica non superiore a 10 mg/die di prednisone o la sua dose fisiologica equivalente; glucocorticoidi come farmaci preventivi per reazioni allergiche (come farmaci pre-CT); Uso della medicina delle erbe cinesi o dei farmaci immunomodulanti con indicazioni antitumorali (tra cui timosina, interferone, interleuchina, ecc.) Entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco di studio
7. Ricevuta di vaccini vivi in ​​diretta o attenuati entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco di studio o previsto durante il periodo di studio
8. Le principali procedure chirurgiche (come craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco dello studio, previsto necessità di un intervento chirurgico importante durante il periodo di trattamento dello studio (ad eccezione della chirurgia del cancro del rettale come specificato nel protocollo) o di presenza non salvata
9. Malattia autoimmune attiva o sospetta nota o storia di malattia autoimmune negli ultimi 2 anni (soggetti con eczema, vitiligine, psoriasi, alopecia o malattia di Graves che non richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, la storia dell'ipotiroidismo che richiede solo terapia di terapia con la sostituzione dell'ormone autoimmio. Iscritto)
10. Storia nota di immunodeficienza primaria
11. Tubercolosi attiva, che attualmente riceve un trattamento anti-tubercolosi o avendo ricevuto un trattamento anti-tubercolosi entro 1 anno prima della prima dose del farmaco di studio
12. Storia conosciuta di trapianto di organi allogenici e trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche
13. Allergia nota a Capecitabina, oxaliplatino, anticorpo monoclonale anti-PD-1, anticorpo monoclonale anti-CTLA-1, preparazione anticorpale anti-PD-1/CTLA-4 o altri componenti anticorpi monoclonali
14. Ascite e versamento pleurico che richiedono un intervento clinico a breve termine, sintomatico o che richiede drenaggio di versamento pericardico
15. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV positivo)
16. L'epatite B acuta o cronica a attiva B (definita come HBSAG o solo DNA positivo HBV e HBV ≥2000 IU/mL o ≥1 × 10^4 copie/ml), epatite attiva acuta o cronica (definita come anticorpo HCV positivo e HCV-RNA al di sopra del limite inferiore di rilevamento)
17. DNA HBV ≥2000 IU/ml o ≥1 × 10^4 copie/ml), epatite a attiva acuta o cronica C (definita come anticorpo HCV positivo e livello HCV-RNA al di sopra del limite inferiore di rilevamento)
18. Infezione da sifilide attiva che richiede un trattamento
19. Infezione grave che si verifica entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco di studio o durante la fase attiva o scarsamente controllata, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per infezione, batteriemia o complicanze di polmonite grave, antibiotici orali terapeutici o endovenosi
20. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Associazione cardiaca di New York Classe II ~ IV) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% sull'ecocardiografia; aritmia sintomatica o scarsamente controllata; Storia della sindrome QT lunga congenita o QTC corretto> 500 ms allo screening (calcolato usando il metodo di Fridericia)
21. Ipertensione arteriosa non controllata nonostante il trattamento standard (pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg), storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva
22. Grave tendenza sanguinante o disfunzione della coagulazione o sottoposta a terapia trombolitica
23. Qualsiasi evento tromboembolico arterioso entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco di studio, tra cui infarto miocardico, angina instabile, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio
24. Varici esofagee o gastriche che richiedono un intervento immediato (ad es. Legatura o scleroterapia) o considerate ad alto rischio di sanguinamento da parte dell'investigatore o dopo la consultazione con un gastroenterologo o epatologo, l'evidenza dell'ipertensione portale (compresa la splenomegalia) o la storia della vari sanguinamento, dei soggetti in materia di soggetti che si trova in base alla valutazione endoscopica prima di essere la fruizione del portale (compresa la splenomegalia)
25. Storia di perforazione gastrointestinale e/o fistola entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco di studio
26. Qualsiasi evento di sanguinamento potenzialmente letale entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco di studio, o evento di sanguinamento gastrointestinale/variceo di grado 3 o 4 che richiede trasfusioni, endoscopia o trattamento chirurgico
27. Storia di trombosi vena profonda, embolia polmonare o qualsiasi altro evento tromboembolico grave entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco di studio (porto venoso impiantabile o trombosi correlata al catetere o trombosi venosa superficiale non è considerato "grave" tromboemboemboismo)
28. Disturbi metabolici non controllati o altri organi non maligni o malattie sistemiche o reazioni legate al cancro che possono portare a rischi medici più elevati e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza
29. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o classe-pugh di classe B> 7 punti o cirrosi più grave
30. Ostruzione intestinale (compresa l'ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale) e non alleviato dal periodo di screening; soggetti a rischio di perforazione intestinale (inclusi ma non limitati alla diverticolite acuta, ascesso addominale, storia del carcinoma addominale); Storia di resezione intestinale estesa (colectomia parziale o vasta resezione intestinale tenuta, complicata dalla diarrea cronica), malattia di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica
31. Malattia polmonare interstiziale che richiede un trattamento; Storia e attuale presenza di fibrosi polmonare, pneumoconiosi, polmonite correlata al farmaco, polmonite organica (come bronchiolite obliterhans), grave compromissione polmonare, ecc.
32. Malnutrizione significativa (perdita di peso del 5% entro 1 mese o 15% entro 3 mesi prima della firma del consenso informato o della riduzione dell'assunzione di cibo di 1/2 o più entro 1 settimana) o pazienti che richiedono un supporto nutrizionale endovenoso. Tuttavia, la malnutrizione è stata corretta più di 4 settimane prima della prima dose del farmaco di studio
33. Storia di altre neoplasie primarie, tranne: neoplasie che sono state curate, senza una malattia attiva nota per ≥2 anni prima della prima dose del farmaco di studio e con un rischio molto basso di recidiva
34. Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligno senza evidenza di recidiva della malattia
35. Carcinoma adeguatamente trattato in situ senza evidenza di recidiva
36. Altre malattie acute o croniche che possono causare: aumento del rischio relativo alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di farmaci dello studio o interferenze con l'interpretazione dei risultati dello studio e, nel giudizio dello investigatore, rendono la materia non ammissibile alla partecipazione a questo studio
37. Disturbi neurologici, psichiatrici o condizioni sociali che: influiscono sul rispetto dei requisiti di studio, aumentano significativamente il rischio di eventi avversi o influiscono sulla capacità del soggetto di fornire un consenso informato scritto, come la storia della schizofrenia, l'abuso di droghe, ecc.
38. Alcol, droga o uso di sostanze che possono ostacolare la somministrazione di farmaci o influire sull'analisi della tossicità
39. Soggetti femminili incinti o allattanti
40. Altre situazioni ritenute inadatte all'iscrizione da parte dell'investigatore