SCRT combinado com quimioterapia e iparomlimab e tuvonralimab em pacientes com MSS ou PMMR com câncer retal localmente avançado

Critérios de inclusão:

1. Assine um formulário de consentimento informado por escrito (ICF) e possa cumprir as visitas e procedimentos relacionados estipulados no protocolo
2. Idade entre 18 e 75 anos
3. Adenocarcinoma retal confirmado histologicamente
4. De acordo com a estadiamento da 8ª edição do AJCC, a avaliação de imagem (TC aprimorada ou RM aprimorada) confirma o câncer retal localmente avançado ressecável (AJCC 8ª edição estadiamento CT3-4 / CN+)
5. Pacientes com estabilidade microssatélites (MSS) ou reparo de incompatibilidade proficiente (PMMR) Câncer retal
6. Pelo menos uma lesão avaliada de acordo com os critérios Recist v1.1
7. Pontuação de status de desempenho do grupo de oncologia cooperativa oriental (ECOG PS) de 0 a 1

8. Função adequada de órgãos e medula óssea, definida da seguinte forma:

   • Contagem sanguínea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L; Plaquetas (PLT) ≥100 × 10^9/L; Hemoglobina (HGB) ≥10,0 g/dL.
   • Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× limite superior do normal (ULN); A alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) ≤3 × ULN. Albumina sérica (ALB) ≥35 g/L.
   • Função renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​× ULN ou depuração creatinina ≥50 ml/min (calculado usando a fórmula de cockcroft-gault ou método padrão de coleta de urina 24 horas); O teste da vareta de urina mostra a proteína da urina <2+; Para indivíduos com o teste de vareta de urina basal mostrando a proteína da urina ≥2+, uma coleta de urina de 24 horas deve ser realizada e o teor de proteína na urina de 24 horas deve ser <1 g.
   • Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​e tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤1,5 ​​× ULN. Certos medicamentos anticoagulantes (como medicamentos antiplaquetários, antagonistas da vitamina K, etc.) precisam ser descontinuados 7 ~ 14 dias antes da cirurgia e substituídos por outros medicamentos (como a heparina de baixo peso molecular)
9. Nenhuma doenças concomitantes graves que ameaçam a sobrevivência do sujeito (resultando em um tempo de sobrevivência esperado de menos de 5 anos)
10. Os sujeitos do sexo feminino do potencial de gravidez ou do sexo masculino com parceiros de potencial de gravidez devem usar contracepção eficaz durante o período de tratamento e por 6 meses após o período de tratamento. Os indivíduos do sexo feminino devem ter evidências de status pós -menopausa ou um resultado negativo no teste de gravidez de urina ou soro para mulheres na pré -menopausa.

Critérios de exclusão:

1. Pacientes com câncer retal que foram testados quanto à instabilidade de microssatélites como MSI-H ou de incompatibilidade como DMMR
2. Pacientes que já receberam qualquer tratamento antitumoral para doenças estudadas, incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia etc. This includes previous treatment with anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-programmed death receptor ligand 2 (PD-L2) or anti-cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) drugs, or any other drugs acting on T cell co-stimulation or immune checkpoint pathways (such as OX40, CD137, etc.), as well as adoptive cell immunotherapy
3. Participação simultânea em outro estudo clínico, a menos que participe de um estudo clínico de observação (não intervencional) ou na fase de acompanhamento de sobrevivência de um estudo intervencionista
4. Tratamento com qualquer medicamento ou dispositivo investigacional dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
5. História da transfusão sanguínea dentro de 14 dias antes dos testes de laboratório de triagem, ou uso do fator estimulante da colônia de granulócitos (G-CSF), fator estimulante da colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), eritropoietina (EPO), trombopoietina (TPO), ou Ilil-11
6. Uso de medicamentos imunossupressores dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, excluindo: terapia local por esteróides locais inalados intranasais ou injeções locais de esteróides (como injeções intra-articulares); Terapia sistêmica de corticosteróide não superior a 10 mg/dia de prednisona ou sua dose fisiológica equivalente; glicocorticóides como medicação preventiva para reações alérgicas (como medicamentos pré-CT); Uso de medicina herbal chinesa ou drogas imunomoduladoras com indicações antitumorais (incluindo timasina, interferon, interleucina, etc.) dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento de estudo
7. Recebimento de vacinas vivas ao vivo ou atenuadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou esperado durante o período do estudo
8. Principais procedimentos cirúrgicos (como craniotomia, toracotomia ou laparotomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo de estudo, a necessidade antecipada de cirurgia importante durante o período de tratamento do estudo (exceto para cirurgia de câncer de retal radical, conforme especificado no protocolo) ou presença de feridas não realizadas, úlceres ou fraturas
9. Doença auto -imune ativa ou suspeita conhecida ou história de doença autoimune nos últimos 2 anos (indivíduos com eczema, vitiligo, psoríase, alopecia ou doença de túmulos que não requerem tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, a história do hipotireoidismo que requer a terapia do tipo e a hormônio do tipo e a hormônio do tipo tireoidismo e o hormônio da hormônio ou a hipoméia do tipo tireoidismo ou a hormônio do tipo tireoidismo ou a hormúria inscrito)
10. História conhecida da imunodeficiência primária
11. Tuberculose ativa, atualmente recebendo tratamento anti-tuberculose ou recebeu tratamento anti-Tuberculosis dentro de 1 ano antes da primeira dose do medicamento de estudo
12. História conhecida de transplante de órgãos alogênicos e transplante de células -tronco hematopoiéticas alogênicas
13. Alergia conhecida à capecitabina, oxaliplatina, anticorpo monoclonal anti-PD-1, anticorpo monoclonal anti-CTLA-1, preparação de anticorpos anti-PD-1/CTLA-4 ou outros componentes monoclonais de anticorpos
14. Ascites e derrame pleural que requerem intervenção clínica no curto prazo, sintomática ou exigindo drenagem de derrame pericárdico
15. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpo HIV positivo)
16. A hepatite B ativa aguda ou crônica (definida como HbsAg ou apenas HBCAB positiva e HBV DNA ≥2000 UI/ml ou ≥1 × 10^4 cópias/ml), hepatite ativa aguda ou crônica (definida como anticorpo HCV e nível de HCV-RNA acima do limite inferior da detecção)
17. DNA do HBV ≥2000 UI/ml ou ≥1 × 10^4 cópias/ml), hepatite C ativa aguda ou crônica (definida como anticorpo HCV positivo e nível de hCV-RNA acima do limite inferior de detecção)
18. Infecção ativa da sífilis que requer tratamento
19. Infecção grave que ocorre dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou durante a fase ativa ou mal controlada, incluindo, entre outros
20. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association Classe II ~ IV) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% na ecocardiografia; Arritmia sintomática ou mal controlada; História da síndrome de QT longa congênita ou QTC corrigido> 500 ms na triagem (calculado usando o método de Fridericia)
21. Hipertensão arterial não controlada, apesar do tratamento padrão (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg), história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
22. Tendência de sangramento grave ou disfunção de coagulação, ou em terapia trombolítica
23. Qualquer evento tromboembólico arterial dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório
24. Esophageal or gastric varices requiring immediate intervention (e.g., ligation or sclerotherapy) or considered at high risk of bleeding by the investigator or after consultation with a gastroenterologist or hepatologist, evidence of portal hypertension (including splenomegaly on imaging) or history of variceal bleeding, subjects must undergo endoscopic evaluation within 3 months prior to enrollment
25. História da perfuração gastrointestinal e/ou fístula dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
26. Qualquer evento de sangramento com risco de vida dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou evento de sangramento gastrointestinal/variceal de grau 3 ou 4, que requer transfusão, endoscopia ou tratamento cirúrgico
27. História da trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro evento tromboembólico grave dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo (porto venoso implantável ou trombose relacionada ao cateter, ou trombose venosa superficial não é considerada "severa" tromboembolismo)
28. Distúrbios metabólicos não controlados ou outros órgãos não malignos ou doenças sistêmicas ou reações relacionadas ao câncer que podem levar a maiores riscos médicos e/ou incerteza na avaliação de sobrevivência
29. Encefalopatia hepática, síndrome hepatorenal ou classe B-7 pontos ou cirrose mais grave
30. Obstrução intestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que requer nutrição parenteral) e não aliviada pelo período de triagem; indivíduos em risco de perfuração intestinal (incluindo, entre outros, diverticulite aguda, abscesso abdominal, história do câncer abdominal); História de ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado, complicado por diarréia crônica), doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarréia crônica
31. Doença pulmonar intersticial que requer tratamento; História e presença atual de fibrose pulmonar, pneumoconiose, pneumonia relacionada a drogas, pneumonia orgânica (como obliterais de bronquiolite), comprometimento pulmonar grave, etc.
32. Desnutrição significativa (perda de peso de 5% em 1 mês ou 15% dentro de 3 meses antes de assinar o consentimento informado, ou redução na ingestão de alimentos em 1/2 ou mais dentro de 1 semana) ou pacientes que requerem suporte nutricional intravenoso. No entanto, a desnutrição corrigiu mais de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo é excluída
33. História de outras neoplasias primárias, exceto: malignidades que foram curadas, sem doença ativa conhecida por ≥2 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e com um risco muito baixo de recorrência
34. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigigo maligno, sem evidência de recorrência da doença
35. Carcinoma adequadamente tratado in situ sem evidência de recorrência da doença
36. Outras doenças agudas ou crônicas que podem resultar em: aumento de risco relacionado à participação do estudo ou administração de medicamentos para estudos, ou interferência na interpretação dos resultados do estudo e no julgamento do investigador, tornam o sujeito inelegível para a participação neste estudo
37. Distúrbios neurológicos, psiquiátricos ou condições sociais que: afetam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentam significativamente o risco de eventos adversos ou a capacidade do sujeito de fornecer consentimento informado por escrito, como história da esquizofrenia, abuso de drogas, etc.
38. Uso de álcool, drogas ou substâncias que podem impedir a administração de medicamentos ou afetar a análise de toxicidade
39. Mulheres grávidas ou amamentando
40. Outras situações consideradas inadequadas para a inscrição pelo investigador