Fase 1 Estudio clínico de GT-220F en sujetos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásica (MCRPC)

Criterios de inclusión:

1. Hombres ≥ 18 años de edad. Debido a que actualmente no hay datos de dosis o eventos adversos sobre el uso de GT-220F en sujetos <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
2. Solo en la escalada de dosis (Parte 1), los sujetos deben tener cáncer de próstata resistente a la castración recurrente o de castración recurrente o de castración que Metastásica (MCRPC). Solo en la expansión de la dosis (Parte 2), los sujetos deben tener MCRPC recurrente o progresivo confirmado histológico con alteraciones en el gen PTEN (mutaciones o deleciones) o el gen PIK3CB (mutaciones o amplificaciones activadoras) según lo determinado por la secuenciación de la próxima generación.
3. Los sujetos deben haber recibido al menos un inhibidor anterior de la vía AR (enzalutamida, apalutamida, darolutamida, acetato de abiraterona) para el cáncer de próstata bioquímicamente recurrente o metastásico.
4. ADT en curso con un agonista/antagonista hormonal de hormona liberante o orquiectomía bilateral que da como resultado testosterona sérica <50 ng/dL.
5. Los sujetos deben haber mostrado evidencia de progresión de antígeno radiológico y/o prostático específico (PSA). Para la progresión del PSA, debe haber al menos 2 aumentos secuenciales en un mínimo de intervalos de 1 semana. El primer valor de PSA debe ser ≥ 2 ng/ml. Progresión de la enfermedad medible (criterios recist 1.1) o presencia de al menos dos lesiones óseas nuevas (criterios del Grupo de Trabajo del Cáncer de próstata 3).
6. Los sujetos deben haberse recuperado al grado ≥ 2 o la línea de base de pretratamiento de los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia previa.
7. Estado de rendimiento de ECOG> 2

8. Los sujetos deben tener una función adecuada de órgano y médula como se define a continuación:

   1. recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,500/MCL
   2. hemoglobina ≥ 9g/dl
   3. plaquetas ≥ 75,000/MCL
   4. bilirrubina total ≤ 1.5 x límite superior institucional de lo normal (ULN) (los sujetos con síndrome de Gilbert están permitidos si bilirrubina directa dentro de los límites normales)
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 X Uln institucional
   6. Creatinina ≤ 1.5 Xulmo Mg/DL o un aclaramiento de creatinina calculado ≥50 ml/min.
9. Fracción de eyección ventricular izquierda al menos 50% por ecocardiograma o exploración de adquisición multigatada.
10. Los sujetos con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la Asociación Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este juicio, los sujetos deben ser clase 2b o mejor.
11. Los hombres que se asocian con una mujer en potencial de maternidad deben aceptar usar métodos de anticonceptivos duales efectivos (es decir, un condón, con una pareja femenina que usa un método oral, inyectable o de barrera) mientras está en el medicamento del estudio y durante 4 meses después.
12. Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Evidencia de mutaciones oncogénicas en genes PIK3CA, Ras o receptor de tirosina quinasa (RTK) (EGFR, ALK).
2. Los sujetos que han recibido un tratamiento previo con inhibidores de PI3K con actividad de isoforma beta y/o delta: GSK2636771, AZD 8186, Idelalisib, Copanlisib, Duvelisib, Umbralisib.
3. Los sujetos que han tenido algún agente inmunomodulador o anticuerpo monoclonal dirigido por el cáncer o anticuerpo monoclonal dentro de los 14 días previos al inicio del fármaco del estudio.
4. Los sujetos que han utilizado agentes de investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias del inicio del estudio, lo que sea más corto.
5. Los sujetos que tienen un requisito de corticosteroides creciente o una dosis> 6 mg por día de dexametasona o dosis equivalente de otros corticosteroides dentro de los 7 días previos al inicio del estudio.
6. Los sujetos que recibieron radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, a menos que haya una confirmación quirúrgica de la enfermedad recurrente o evidencia de una nueva enfermedad recurrente fuera del campo de tratamiento de radioterapia anterior.
7. Los sujetos que se han sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días previos al registro.
8. Sujetos con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a GT-220F.
9. Los sujetos con virus de inmunodeficiencia humana conocida o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
10. Sujetos con cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio: insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (Clasificación de la Asociación Corazón de Nueva York 3 o 4), angina, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, ataque isquémico transitorio.
11. Embolia pulmonar dentro de 1 mes anterior al inicio del fármaco del estudio.
12. Disritmias cardíacas inestables o prolongación persistente del intervalo QTC (Fridericia) a> 470 msec.
13. Evidencia de hemorragia intracraneal de grado ≥ 2.
14. Los sujetos con cualquier condición médica o psiquiátrica severa, aguda o crónica, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación del estudio o la Administración de Medicamentos del Estudio, pueden interferir con el proceso de consentimiento informado y/o con el cumplimiento de los requisitos del estudio, o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en la opinión del investigador, provocaría el sujeto en el sujeto para la entrada en este estudio en este estudio.
15. Los sujetos con enfermedad intercurrente no controlada, incluida la infección bacteriana, viral o fúngica activa o clínicamente inestable que requieren terapia sistémica.
16. Sujetos con dificultad para tragar/incapaces de tragar píldoras; Síndrome de malabsorción; Náuseas refractarias y vómitos, enfermedad gastrointestinal crónica (GI) o resección intestinal significativa previa con secuelas clínicamente significativas que impedirían la absorción adecuada del fármaco de estudio.
17. Otro cáncer para el que reciben tratamiento activo.