Studio clinico di fase 1 di GT-220F in soggetti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatica (MCRPC)

Criteri di inclusione:

1. Maschi di età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati di dosaggio o eventi avversi sull'uso di GT-220F nei soggetti di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
2. Nell'escalation della dose (solo parte 1) - i soggetti devono avere un carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatica ricorrente o progressiva istologicamente confermata (MCRPC). Nell'espansione della dose (solo Parte 2) - i soggetti devono avere MCRPC ricorrente o progressiva confermati di istologica con alterazioni nel gene PTEN (mutazioni o delezioni) o PIK3CB (mutazioni o amplificazioni attivanti) come determinato dal sequenziamento di prossima generazione.
3. I soggetti devono aver ricevuto almeno un precedente inibitore della via AR (Enatamide, Apalutamide, Darolutamide, Abiraterone Acetate) per carcinoma prostatico biochimicamente ricorrente o metastatico.
4. ADT in corso con un ormone lucentezza che rilascia l'ormone agonista/antagonista o orchioctomia bilaterale che si traduce in testosterone sierico <50 ng/dl.
5. I soggetti devono aver mostrato prove della progressione dell'antigene radiologico e/o della prostata (PSA). Per la progressione del PSA, devono esserci almeno 2 aumenti sequenziali ad un minimo di intervalli di 1 settimana. Il primo valore PSA deve essere ≥ 2 ng/mL. Progressione di malattie misurabili (criteri RECIST 1.1) o presenza di almeno due nuove lesioni ossee (criteri del gruppo di lavoro 3 del carcinoma della prostata).
6. I soggetti devono essersi recuperati al grado ≥ 2 o al basale pre-trattamento da effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente.
7. Stato delle prestazioni ECOG> 2

8. I soggetti devono avere una funzione di organo e midollo adeguata come definito di seguito:

   1. Conte di neutrofili assoluti ≥ 1.500/MCL
   2. Emoglobina ≥ 9G/dl
   3. piastrine ≥ 75.000/MCL
   4. Bilirubina totale ≤ 1,5 x Limite superiore istituzionale del normale (ULN) (i soggetti con sindrome di Gilbert sono consentiti se la bilirubina diretta entro i limiti normali)
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN istituzionale
   6. creatinina ≤ 1,5 xulm mg/dL o una clearance creatinina calcolata ≥50 ml/min.
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra almeno il 50% mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multigata.
10. I soggetti con storia nota o sintomi attuali della malattia cardiaca o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero avere una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca usando la classificazione funzionale dell'associazione cardiaca di New York. Per avere diritto a questo processo, i soggetti dovrebbero essere di classe 2B o superiore.
11. Gli uomini che collaborano con una donna di potenziale di gravidanza devono accettare di utilizzare metodi efficaci e contraccettivi (cioè un preservativo, con il partner femminile che usa metodo orale, iniettabile o barriera) durante il farmaco in studio e per 4 mesi dopo.
12. Capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Prove di mutazioni oncogeniche nei geni PIK3CA, RAS o tirosina chinasi (RTK) (EGFR, ALK).
2. Soggetti che hanno avuto un trattamento precedente con inibitori PI3K con attività di isoforma beta e/o delta: GSK2636771, AZD 8186, Idelalisib, Copanlisib, Duvelisib, Umbralisib.
3. Soggetti che hanno avuto un agente immunomodulatorio o molecolare mirato a cancro o anticorpo monoclonale entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco di studio.
4. Soggetti che hanno utilizzato agenti investigativi entro 28 giorni o 5 emivite dall'iniziazione dello studio, a seconda di quale sia più breve.
5. Soggetti che hanno un crescente requisito di corticosteroidi o una dose> 6 mg al giorno di desametasone o una dose equivalente di altri corticosteroidi entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio.
6. Soggetti che hanno ricevuto la radioterapia entro 4 settimane prima dell'iscrizione, a meno che non vi sia conferma chirurgica della malattia ricorrente o evidenza di una nuova malattia ricorrente di miglioramento al di fuori del precedente campo di trattamento della radioterapia.
7. Soggetti che hanno subito importanti interventi chirurgici entro 28 giorni prima della registrazione.
8. Soggetti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a GT-220F.
9. Soggetti con noto virus dell'immunodeficienza umana o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita.
10. Soggetti con uno dei seguenti entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco di studio: insufficienza cardiaca congestizia non controllata (classificazione 3 o 4 della New York Heart Association 3 o 4), angina, infarto miocardico, incidente cerebrovascolare, chirurgia del bypass arteria coronarica/periferica
11. Embolia polmonare entro 1 mese prima dell'inizio del farmaco di studio.
12. Disritmie cardiache instabili o persistente prolungamento dell'intervallo QTC (fridericia) a> 470msec.
13. Evidenza di grado ≥ 2 emorragia intracranica.
14. I soggetti con qualsiasi condizione medica o psichiatrica grave, acuta o cronica, o anomalia di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di farmaci di studio, possono interferire con il processo di consenso informato e/o con la conformità ai requisiti dello studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a causa dell'opinione dell'investigatore, renderebbe l'argomento in corso in questo studio.
15. Soggetti con malattia intercorrente non controllata, tra cui infezione batterica, virale o fungina attiva o clinicamente instabile che richiede una terapia sistemica.
16. Soggetti con difficoltà a deglutire/incapace di deglutire le pillole; Sindrome da malabsorpzione; Nausea refrattaria e vomito, malattia gastrointestinale cronica (GI) o precedente resezione intestinale significativa con sequele clinicamente significative che precluderebbero un adeguato assorbimento del farmaco di studio.
17. Un altro cancro per il quale stanno ricevendo un trattamento attivo.