Fase 1 Estudo clínico do GT-220F em indivíduos com câncer de próstata resistente à castração metastático (MCRPC)

Critérios de inclusão:

1. Homens ≥ 18 anos de idade. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso do GT-220F em indivíduos com <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
2. Somente na escalada da dose (Parte 1) - os indivíduos devem ter câncer de próstata resistente a castração metastática confirmada ou confirmada histologicamente (MCRPC). Na expansão da dose (apenas 2) - os indivíduos devem ter histologia confirmada por mCRPC recorrente ou progressiva com alterações no gene PTEN (mutações ou deleções) ou gene PIK3CB (mutações ou amplificações ativadoras), conforme determinado pelo sequenciamento de próxima geração.
3. Os indivíduos devem ter recebido pelo menos um inibidor anterior da via AR (enzalutamida, apalutamida, darolutamida, acetato de abiraterona) para câncer de próstata bioquimicamente recorrente ou metastático.
4. ADT em andamento com um hormônio lutenizador agonista/antagonista ou orquiectomia bilateral que resulta em testosterona sérica <50 ng/dL.
5. Os sujeitos devem ter demonstrado evidência de progressão radiológica e/ou de antígeno específico da próstata (PSA). Para a progressão do PSA, deve haver pelo menos 2 aumentos seqüenciais no mínimo de intervalos de 1 semana. O primeiro valor de PSA deve ser ≥ 2 ng/ml. Progressão de doença mensurável (Critérios RECIST 1,1) ou presença de pelo menos duas novas lesões ósseas (Critérios do Grupo de Trabalho de Trabalho do Câncer de Próstata).
6. Os indivíduos devem ter se recuperado para o grau ≥ 2 ou a linha de base pré-tratamento de efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior.
7. Status de desempenho do ECOG> 2

8. Os sujeitos devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/MCL
   2. hemoglobina ≥ 9g/dL
   3. plaquetas ≥ 75.000/mcl
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x Limite superior institucional do normal (ULN) (indivíduos com síndrome de Gilbert são permitidos se bilirrubina direta dentro dos limites normais)
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN institucional
   6. Creatinina ≤ 1,5 xulm mg/dL ou uma depuração de creatinina calculada ≥50 ml/min.
9. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo pelo menos 50% por ecocardiograma ou varredura de aquisição multigada.
10. Indivíduos com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou histórico de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da Associação do Coração de Nova York. Para ser elegível para este julgamento, os indivíduos devem ser de classe 2b ou melhor.
11. Homens que fazem parceria com uma mulher de potencial de gravidez devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes e duplos (ou seja, um preservativo, com parceira feminina usando método oral, injetável ou barreira) enquanto estuda medicamentos e 4 meses depois.
12. Capacidade de entender e a disposição de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão:

1. Evidências de mutações oncogênicas nos genes PIK3CA, RAS ou receptor tirosina quinase (RTK) (EGFR, ALK).
2. Os indivíduos que tiveram tratamento prévio com inibidores de PI3K com beta e/ou atividade de isoforma Delta: GSK2636771, AZD 8186, Idelalisibe, Copanlisib, duvelisibe, Umbralisib.
3. Os indivíduos que tiveram algum agente imunomodulador ou alvo de câncer ou anticorpo monoclonal dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo.
4. Os indivíduos que usaram qualquer agente de investigação dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas desde o início do estudo, o que for mais curto.
5. Indivíduos que têm requisito de corticosteróide crescente ou uma dose> 6 mg por dia de dexametasona ou dose equivalente de outros corticosteróides dentro de 7 dias antes do início do estudo.
6. Os indivíduos que receberam terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da inscrição, a menos que haja confirmação cirúrgica de doença recorrente ou evidência de novas doenças recorrentes fora do campo de tratamento de radioterapia anterior.
7. Os indivíduos que fizeram uma grande cirurgia dentro de 28 dias antes do registro.
8. Indivíduos com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao GT-220F.
9. Indivíduos com vírus da imunodeficiência humana conhecida ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida.
10. Indivíduos com qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes do início do medicamento do estudo: insuficiência cardíaca congestiva não controlada (Classificação da Associação do Coração de Nova York 3 ou 4), angina, infarto do miocárdio, acidente cerebrovascular, cirurgia de enxerto de miocárdio coronariano/periférico, ataque isquêmico transitório.
11. Embolia pulmonar dentro de 1 mês antes do início do medicamento do estudo.
12. Disritmias cardíacas instáveis ​​ou prolongamento persistente do intervalo QTC (Fridericia) para> 470mec.
13. Evidência de hemorragia intracraniana de grau ≥ 2.
14. Indivíduos com qualquer condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica, ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação do estudo ou à administração de medicamentos do estudo, podem interferir com o processo de consentimento informado e/ou com a conformidade com os requisitos do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador.
15. Indivíduos com doenças intercurrentes não controladas, incluindo infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa ou clinicamente instável, requer terapia sistêmica.
16. Indivíduos com dificuldade em engolir/incapazes de engolir pílulas; síndrome de má absorção; Náusea refratária e vômito, doença gastrointestinal crônica (GI) ou ressecção intestinal significativa anterior com sequelas clinicamente significativas que impediriam a absorção adequada do medicamento do estudo.
17. Outro câncer para o qual eles estão recebendo tratamento ativo.