AG seguido de Folfirinox combinados con anticuerpos PD-L1 como una terapia de conversión para el cáncer de pancreático resecable y avanzado localmente. (ZSPAC-14)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años, género no restringido

• Según las pautas de práctica clínica de NCCN para el cáncer de páncreas (versión 2024.V2), los pacientes con cáncer de páncreas resecable/localmente avanzado localmente como se evalúan por evaluación multidisciplinaria y de imágenes, la definición de resectabilidad límite incluye:

  1. Sin metástasis distante;
  2. Arterias: 1. Cabeza/cuello pancreático: el tumor está en contacto con la arteria hepática común y no se extiende a la aorta abdominal o la bifurcación de la arteria hepática, y se puede resecar y reconstruir de manera segura; El tumor está en contacto con la arteria mesentérica superior ≤ 180 °; Las arterias variantes de contactos tumorales (como la arteria hepática derecha del accesorio, el reemplazo de la arteria hepática derecha, el reemplazo de la arteria hepática común o la parte inicial de la arteria accesoria/secundaria, etc.), pero se puede resecar y reconstruir de manera segura. 2. Cuerpo/cola pancreática: el tumor está en contacto con la aorta abdominal ≤ 180 °;

  3. Venas: el tumor está en contacto con la vena mesentérica superior o la vena portal> 180 °, o el contacto ≤ 180 ° combinado con contorno venoso irregular o trombosis venosa, y hay vasos sanguíneos apropiados en los extremos proximales y distales del área afectada que se pueden volver a colocar y reconstruir por completo; El tumor contacta con la vena cava inferior;

     El cáncer de páncreas avanzado local se define como:

  1. Sin metástasis distante;
  2. Arterias: 1. Cabeza/cuello pancreático: el tumor está en contacto con la arteria mesentérica superior o la arteria del tronco celíaco> 180 °; 2. Cuerpo/cola pancreática: el tumor está en contacto con la arteria mesentérica superior o la arteria del tronco celíaco> 180 °; El tumor contacta con la arteria del tronco celíaco e invade la aorta abdominal;
  3. Venas: debido a la invasión tumoral, la oclusión de la vena o la participación de una gran área de la vena mesentérica superior y la rama ileal, es imposible reconstruir de manera segura la vena portal - Vena mesentérica superior;
• No hay tratamiento antitumoral previo (incluida la radioterapia, la ablación, la quimioterapia, la terapia dirigida, la inmunoterapia, etc.), el tratamiento farmacológico de investigación;
• Debe tener al menos una lesión medible como lesión objetivo (según el estándar RECIST v1.1);
• ECOG: 0 - 1
• Supervivencia esperada ≥ 3 meses;

• Buen funcionamiento de los órganos principales, es decir, de acuerdo con los siguientes estándares (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización, no se recibieron componentes sanguíneos ni factores de crecimiento celular):

  1. Neutrófilos ≥ 1.5 * 10^9/L; plaquetas ≥ 80 * 10^9/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL; albúmina sérica ≥ 3 g/dl;
  2. Bilirrubina total ≤ 1.5 veces el límite superior de lo normal (la obstrucción biliar permite el drenaje biliar); Alt y AST ≤ 3 veces el límite superior de lo normal;
  3. Creatinina sérica ≤ 1.5 veces el límite superior de la tasa de eliminación de creatinina normal ≥ 60 ml/min;
  4. INR ≤ 1.5 veces el límite superior de APTT normal y APTT ≤ 1.5 veces el límite superior de lo normal (para aquellos que usan dosis estables de terapia anticoagulación, como la heparina o la warfarina de bajo peso molecular e INR dentro del rango de tratamiento esperado del anticoagulante se puede seleccionar);
  5. Electrocardiograma: QTCF ≤ 450 ms (macho), ≤ 470 ms (hembra);
  6. Ecocardiografía cardíaca: FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) ≥ 50%;
• Las participantes femeninas con capacidad reproductiva deben someterse a una prueba de embarazo de sangre 3 días antes de la primera administración, y el resultado debe ser negativo, no en el período de lactancia, y dispuestos a tomar métodos anticonceptivos efectivos durante el ensayo y dentro de los 2 meses posteriores a la última administración de AdemetelStat o 9 meses después de que los medicamentos de quimioterapia (lo que sea más largo) (para los participantes masculinos cuyos parejas tienen la capacidad reproductiva, la esterilización surgida, deberían tener la esterilización surgosa, o los métodos de acuerdo, o los medios de acuerdo, o de acuerdo, o de acuerdo, o de acuerdo con los métodos. Meses después de la última administración de Ademetelstat o 6 meses después de los medicamentos de quimioterapia, durante el período de estudio, no se permite la donación de esperma).
• Los participantes se unen voluntariamente a este estudio y firman el formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

• Cáncer de páncreas que se origina en el epitelio ductal no pancreático, que incluye carcinoma neuroendocrino pancreático, carcinoma de células acinares pancreáticas, blastoma pancreático, pacientes con tumores sólidos-pseudopapilares
• Pacientes con metástasis conocida del sistema nervioso central
• Disfunción gastrointestinal grave (con sangrado, obstrucción; grado 2 o mayor inflamación; grado 1 o diarrea superior)
• Al azar en las anteriores 2 semanas, hubo derrame de tercer espacio (como un gran derrame pleural) que no podía alcanzar un estado estable (después de eliminar el tubo de drenaje, no se requirió un tratamiento de intervención)
• El derrame abdominal con síntomas clínicos, que requieren punción y drenaje, o pacientes que se habían sometido a drenaje de derrame abdominal dentro de los 3 meses antes (excluyendo aquellos con solo imágenes que muestran una pequeña cantidad de derrame abdominal y controlable, pero sin síntomas clínicos)
• Currently accompanied by interstitial pneumonia or interstitial lung disease, or having a history of interstitial pneumonia or interstitial lung disease requiring hormone treatment previously, or other possible pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (such as obliterative bronchiolitis), pneumoconiosis, drug-related pneumonia, idiopathic pneumonia or in the screening Período, TC de tórax que muestra neumonía activa o sujetos de función pulmonar severamente deteriorada; tuberculosis activa
• Presencia de enfermedad autoinmune activa o tener antecedentes de enfermedad autoinmune que puede recurrirse [que incluye, entre otros, la hepatitis autoinmune, la neumonía intersticial, la uveítis, la enteritis, la inflamación pituitaria, la vasculitis, la nefritis, el hipertiroidismo, el hipotiroidismo, solo los sujetos con el sujeto con el tratamiento de la hallazgo de la hallazgo. Vitiligo, psoriasis, alopecia, recibiendo tratamiento con insulina para la diabetes tipo 1 controlada o haber resuelto por completo el asma infantil y la necesidad de ninguna intervención después de la edad adulta, elegible para la inscripción
• Neuropatía periférica conocida (CTCAE ≥ 3 Grado)
• Dihidroorotato conocido deshidrogenasa (baja actividad) o deficiencia
• Al azar dentro de las 2 semanas anteriores, tuvo una infección severa (CTCAE> 2 de grado), como la neumonía severa que requiere hospitalización, sepsis, complicaciones de infección, etc.; Al azar en las 2 semanas anteriores, tenían síntomas y signos de infección que requieren tratamiento antibiótico intravenoso (a excepción del uso profiláctico de antibióticos)

• Había recibido alguno de los siguientes tratamientos:

  1. Al azar en las 2 semanas anteriores, el medicamento utilizado incluyó inhibidores/inductores fuertes de CYP3A4, CYP2C8 o inhibidores fuertes de UGT1A1;
  2. En el azar en las 2 semanas anteriores, recibieron inmunosupresores o tratamiento de hormonas sistémicas para lograr fines de inmunosupresión (dosis> 10 mg/día de prednisona u otras hormonas de eficacia equivalentes);
  3. Ale al azar dentro de las 2 semanas anteriores, recibió radioterapia;
  4. Al azar dentro de las 4 semanas anteriores, se sometió a una cirugía mayor (como toracotomía, laparotomía, etc.);
  5. Dentro de las 4 semanas anteriores, recibió cualquier otro tratamiento farmacológico de investigación clínica, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional) o el seguimiento de un estudio clínico intervencionista.
• Función de coagulación anormal, con tendencia de hemorragia o sometido a trombólisis o tratamiento anticoagulación. Se permite usar la aspirina preventiva de baja dosis (≤100 mg/día) o heparina de bajo peso molecular (enoxaparina 40 mg/día y otras heparinas de bajo peso molecular a dosis equivalentes)
• Tenía un mal control de los síntomas clínicos o las enfermedades del corazón, como: (1) NYHA Grado 2 o superior a la insuficiencia cardíaca; (2) angina inestable pectoris; (3) haber tenido un infarto de miocardio dentro de los 6 meses; (4) Tener importancia clínica de arritmias supraventriculares o ventriculares y requerir tratamiento o intervención
• Ale al azar dentro de los 5 años anteriores tenían tumores malignos que no sean el cáncer de páncreas, excepto el carcinoma cervical adecuadamente tratado in situ, las células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel
• Aquellos que se sabe que son alérgicos a PD-L1, gemcitabina, albúmina paclitaxel, gemcitabina, albúmina paclitaxel, liposoma irinotecano, otros productos de liposomas, oxaliplatino, 5-fu, calcio ácido fólico o cualquiera de los componentes de los productos anteriores
• Aquellos que se sabe que han adquirido el síndrome de inmunodeficiencia (SIDA) o que han dado positivo por VIH, o pacientes de sífilis activos
• Aquellos que tienen una historia clara de trastornos neurológicos o mentales, incluida la epilepsia o la demencia
• Según el juicio del investigador, los sujetos tienen otros factores que pueden hacer que se vean obligados a rescindir el estudio prematuramente, como el incumplimiento del protocolo, tener otras enfermedades graves (incluidas las trastornos mentales) que requieren un tratamiento combinado, con los valores de prueba de laboratorio severamente anormales con significancia clínica, factores familiares o sociales y situaciones que pueden afectar la seguridad de los sujetos o la colección de datos de ensayos.