Valproato para el Tratamiento de la Ambliopía Residual (VARA)
El objetivo de este ensayo clínico es determinar la eficacia del valproato como terapia complementaria para tratar la ambliopía más allá del período crítico en niños de 8 a 17 años que presentan ambliopía con una diferencia de agudeza visual mejor corregida (con gafas) interocular de ≥3 líneas.
Las principales preguntas que pretende responder son:
- ¿Permite el valproato una recuperación visual clínicamente significativa y duradera de la ambliopía?
- ¿Los pacientes tratados con valproato muestran un cambio en la agudeza visual del ojo ambliope (líneas)? Los participantes se someterán a oclusión diaria durante 2 horas (estándar de atención) más la adición de valproato o placebo durante un total de 16 semanas.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo clínico piloto aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo está diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del valproato como terapia adyuvante para la ambliopía residual en niños y adolescentes de 8 a 17 años. La ambliopía, principal causa de discapacidad visual monocular en niños, responde a intervenciones tempranas como el parcheo y la penalización farmacológica; sin embargo, muchos pacientes permanecen con déficits visuales residuales a pesar del tratamiento. Los enfoques actuales están limitados por la disminución dependiente de la edad en la plasticidad cortical después del cierre del "período crítico" del sistema visual.
El valproato (ácido valproico), un agente antiepiléptico y estabilizador del estado de ánimo ampliamente utilizado, es también un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC) que promueve la plasticidad sináptica a través de la remodelación de la cromatina. Estudios preclínicos en roedores han demostrado que la inhibición de HDAC con valproato restaura la plasticidad de la dominancia ocular y permite la recuperación de la función visual incluso en la edad adulta. El trabajo traslacional ha demostrado además que el valproato puede reabrir períodos críticos en humanos, como lo demuestra la adquisición de tono absoluto en sujetos adultos. En conjunto, estos datos proporcionan un fuerte apoyo conceptual para reutilizar el valproato como tratamiento para la ambliopía mediante la reactivación de los mecanismos de plasticidad en lugar de dirigirse únicamente a las vías neuromoduladoras.
En este estudio, 28 sujetos con ambliopía residual (agudeza visual del ojo ambliope mejor corregida 20/40-20/400, estable durante ≥8 semanas) serán aleatorizados 1:1 para recibir valproato oral (15 mg/kg/día, dividido en dos tomas) más dos horas de parcheo diario prescrito, o placebo oral más parcheo, durante 8 semanas. Después de la fase inicial, los sujetos cambiarán al brazo de tratamiento alternativo durante 8 semanas adicionales. Este diseño de tipo cruzado garantiza que todos los participantes reciban valproato, permite evaluar la durabilidad del tratamiento y tiene precedentes tanto en estudios de ambliopía como de neuroplasticidad con valproato. Se permitirá una escalada de dosis de hasta 30 mg/kg/día en visitas intermedias si se observa una mejora visual insuficiente sin efectos adversos.
El criterio de valoración principal es el cambio en la agudeza visual del ojo ambliope después de 8 semanas de tratamiento. Los criterios de valoración secundarios incluyen la proporción de pacientes que logran la resolución de la ambliopía, el cambio en la estereoagudeza, la durabilidad de la respuesta al tratamiento después del cruce, la agudeza visual en el otro ojo y la evaluación prospectiva del perfil de seguridad del valproato en esta población.
Los sujetos serán monitorizados de cerca mediante un programa estructurado de llamadas telefónicas y visitas presenciales durante 16 semanas. Las evaluaciones de seguridad incluyen encuestas de síntomas, pruebas de función hepática, hemogramas completos y pruebas de embarazo según corresponda. En cada visita se realizarán pruebas estandarizadas de agudeza visual y estereoagudeza. El cumplimiento se controlará mediante registros del paciente, recuento de cápsulas y evaluaciones del investigador.
Los riesgos potenciales incluyen efectos adversos conocidos del valproato, que van desde síntomas gastrointestinales y neurológicos comunes pero generalmente leves hasta resultados graves raros como hepatotoxicidad, pancreatitis, teratogenicidad y anomalías hematológicas. Los sujetos serán cuidadosamente evaluados en busca de contraindicaciones, incluyendo enfermedad hepática, trastornos mitocondriales y riesgo de embarazo. Un Comité de Monitorización de Datos y Seguridad supervisará la notificación de eventos adversos y la seguridad del ensayo.
Este ensayo está concebido como un estudio de prueba de concepto para establecer la viabilidad, seguridad y eficacia preliminar del valproato para la ambliopía residual. Los resultados servirán de base para el diseño de un ensayo aleatorizado multicéntrico más amplio y proporcionarán datos esenciales sobre el tamaño del efecto, la tolerabilidad y la durabilidad de la respuesta. Si tiene éxito, este trabajo podría representar un cambio de paradigma en el tratamiento de la ambliopía al introducir un enfoque epigenético que mejora la plasticidad, con potencial para una recuperación duradera de la visión en niños mayores y adolescentes que actualmente tienen opciones terapéuticas limitadas.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Eric D Gaier, MD, PhD
- Número de teléfono: 617-355-6401
- Correo electrónico: Eric.Gaier@childrens.harvard.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Peter Casey-Caplan, BA
- Correo electrónico: Peter.Casey-Caplan@childrens.harvard.edu
Ubicaciones de estudio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Reclutamiento
- Boston Children's Hospital
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Contacto:
- Peter Casey-Caplan, BA
- Correo electrónico: Peter.Casey-Caplan@childrens.harvard.edu
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Contacto:
- Eric Gaier, MD
- Número de teléfono: 617-355-6401
- Correo electrónico: Eric.Gaier@childrens.harvard.edu
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Investigador principal:
- Eric Gaier, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad de 8 a 17 años
Ambliopía asociada a estrabismo y/o anisometropía
Criterios para estrabismo: debe cumplir al menos uno de los siguientes:
- Heterotropía a distancia y/o cerca con o sin corrección con gafas
- Antecedentes de cirugía de estrabismo
- Antecedentes documentados de estrabismo que ya no está presente y que el investigador considera que podría haber causado la ambliopía
Criterios para anisometropía: debe cumplir al menos uno de los siguientes:
- ≥ 0,50 D de diferencia en equivalente esférico entre los ojos
- ≥ 1,50 D de diferencia en astigmatismo en cualquier meridiano entre los ojos
Agudeza visual medida en cada ojo dentro de los 7 días previos a la inscripción utilizando el protocolo ETDRS en un probador de agudeza visual certificado para el estudio de la siguiente manera:
- Agudeza visual del ojo ambliope de 20/40 a 20/400
- Agudeza del ojo sano ≥ 20/25
Tratamiento actual de ambliopía (distinto de la corrección con gafas)
- Los sujetos que estén realizando oclusión activa en el momento del cribado de inscripción deben continuar con la oclusión hasta la inscripción
La agudeza visual en el ojo ambliope no ha mejorado ≥ 1 línea (5 letras) mediante el mismo método de prueba desde una visita anterior ≥ 8 semanas antes durante el tratamiento
- Dado que esta determinación es un examen previo al estudio, el método de prueba de agudeza visual no es obligatorio
- No se permite el tratamiento con atropina en ningún momento durante este período previo a la inscripción
- Se permite cualquier tratamiento anterior al episodio actual de oclusión con agudeza estable
La corrección con gafas para la medición de la agudeza visual de inscripción debe cumplir los siguientes criterios y basarse en una refracción ciclopléjica < 6 meses de antigüedad:
• Requisito para corrección con gafas:
- El equivalente esférico debe estar dentro de 0,50 D de la corrección completa de la anisometropía
- La hipermetropía ≥ 3,00 D debe corregirse
- La hipermetropía no puede estar infra corregida en > 1,50 D de equivalente esférico y debe reducirse simétricamente en cada ojo
- La potencia del cilindro debe estar dentro de 0,50 D de la corrección completa del astigmatismo
- El eje del cilindro debe estar dentro de los 6 grados del eje en las gafas cuando la potencia del cilindro es ≥ 1,00 D
La miopía del ojo ambliope > 0,50 D de equivalente esférico debe corregirse
○ La miopía no puede estar infra corregida en > 0,25 D ni sobre corregida en > 0,50 D
• Las gafas que cumplan los criterios anteriores deben usarse:
- Hasta que la agudeza visual en el ojo ambliope no haya mejorado ≥ 1 línea (5 letras) mediante el mismo método de prueba durante 2 mediciones consecutivas de agudeza visual con al menos 4 semanas de diferencia (es decir, mínimo de 8 semanas de corrección con gafas) ○ Dado que esta determinación es un examen previo al estudio, el método de prueba de agudeza visual no es obligatorio
- Examen ocular dentro de los 6 meses previos a la inscripción
- El sujeto debe estar disponible para al menos 6 meses de seguimiento, tener acceso a un teléfono y estar dispuesto a ser contactado por el personal clínico
- Según el criterio del investigador, es probable que el sujeto cumpla con el tratamiento prescrito (es decir, sin antecedentes de mala adherencia a la oclusión) y es poco probable que continúe mejorando con solo 2 horas de oclusión diaria
2.2.2 Exclusiones
- Miopía > -6,00 D de equivalente esférico
Presencia de hallazgos asociados que puedan causar reducción de la agudeza visual
• El nistagmo no excluye al sujeto si se cumplen los criterios de agudeza visual anteriores
- Cirugía intraocular o refractiva previa
- Cirugía de estrabismo planificada dentro de 16 semanas
- Terapia visual u ortóptica actual
- Enfermedad hepática o renal conocida pasada o presente
- Trastorno mitocondrial/metabólico conocido pasado o presente
- Problemas psicológicos conocidos pasados o presentes
- Alergias o contraindicaciones conocidas al uso de valproato o medicación antiepiléptica
- Uso actual de medicación para el tratamiento de convulsiones, trastorno bipolar o migraña, o cualquier medicamento de la lista adjunta de medicamentos que interactúan con valproato/ácido valproico y sus derivados que se puede encontrar aquí.
- Uso previo de valproato
- Reacción cutánea conocida a adhesivos de parches o vendajes
- Tratamiento con atropina tópica en las últimas 12 semanas
Individuos con capacidad de embarazo que estén embarazadas, en período de lactancia o puedan quedar embarazadas en los próximos 6 meses
- Se requerirá una prueba de embarazo en orina negativa para todas las participantes que hayan experimentado la menarquia en el momento de la inscripción
- Los individuos con capacidad de embarazo deben comunicar un plan activo adecuado para evitar el embarazo que incluya al menos uno de los siguientes:
Anticonceptivos hormonales:
- Anticonceptivos orales combinados (la píldora)
- Parche anticonceptivo
- Anillo vaginal anticonceptivo
- Píldoras solo de progestágeno
- Inyecciones hormonales (por ejemplo, Depo-Provera)
- Implantes hormonales (por ejemplo, Nexplanon)
Dispositivos intrauterinos (DIU):
- DIU de cobre (por ejemplo, ParaGard)
- DIU hormonales (por ejemplo, Mirena, Skyla, Liletta)
Métodos de barrera con espermicida (menos comúnmente usados solos pero pueden usarse en combinación con otros métodos para mayor protección):
- Preservativos masculinos
- Preservativos femeninos
- Diafragmas con espermicida
- Capuchones cervicales con espermicida
Esterilización:
- Ligadura de trompas (para mujeres)
- Vasectomía (tener una pareja que se haya sometido a una vasectomía, confirmada por análisis de semen)
Abstinencia o verdadera abstinencia sexual:
o Abstenerse de relaciones heterosexuales
- Los requisitos respecto al establecimiento del estado de embarazo y el monitoreo del embarazo durante el curso del estudio pueden ser definidos adicionalmente por el IRB
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Brazo 1 - Placebo primero
Los participantes asignados aleatoriamente al Brazo 1 recibirán placebo oral (250 mg dos veces al día) en combinación con 2 horas de parche diario prescrito durante 8 semanas.
En la visita de las 8 semanas, los participantes cambiarán a valproato oral con una dosis inicial de 15 mg/kg/día dividida en dos tomas diarias, mientras continúan con las 2 horas prescritas de parche diario durante 8 semanas adicionales.
Se permitirá el aumento de la dosis de valproato hasta 30 mg/kg/día (o placebo hasta 500 mg dos veces al día) en visitas intermedias si la agudeza visual no ha mejorado y no hay efectos adversos presentes.
Toda la medicación del estudio se suspenderá después de 16 semanas, y el parche también se suspenderá en ese momento.
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El valproato es un medicamento antiepiléptico utilizado en este estudio para tratar la ambliopía.
Los participantes recibirán valproato en forma de comprimidos orales.
La dosis se determinará en función del peso y la edad del participante, siguiendo las pautas de dosificación estándar para el valproato.
El medicamento se administrará diariamente durante un período de 8 semanas.
Se controlará a los participantes para detectar posibles efectos adversos y, si es necesario, se ajustarán las dosis para garantizar la seguridad y la tolerabilidad.
La intervención con placebo consiste en una sustancia inerte diseñada para imitar la apariencia y administración de los comprimidos de valproato.
Los participantes en el grupo de placebo recibirán los comprimidos de placebo diariamente durante la misma duración de 8 semanas.
Este grupo de control ayudará a evaluar la eficacia del valproato comparando los resultados entre los grupos de valproato y placebo.
Los participantes que reciban el placebo también serán monitorizados para detectar posibles efectos adversos, garantizando así la integridad del estudio y la seguridad de los participantes.
El parcheo es un tratamiento estándar para la ambliopía, que implica la oclusión del ojo sano para estimular el ojo ambliope.
Se requerirá que los participantes utilicen el parche en su ojo sano durante 2 horas diarias a lo largo del período de estudio de 16 semanas.
El régimen de parcheo tiene como objetivo mejorar la agudeza visual en el ojo ambliope fomentando su uso.
Se supervisará el cumplimiento del protocolo de parcheo, y se proporcionará a los participantes instrucciones y apoyo para garantizar la aplicación correcta y la adherencia al tratamiento.
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Experimental: Braz 2 - Valproato primero
Los participantes asignados al azar al Brazo 2 recibirán valproato oral en una dosis inicial de 15 mg/kg/día dividida en dos tomas diarias, junto con 2 horas de parcheo diario prescrito durante 8 semanas.
En la visita de las 8 semanas, los participantes cambiarán a placebo oral (250 mg dos veces al día) mientras continúan con 2 horas de parcheo diario durante 8 semanas adicionales.
Si la agudeza visual no ha mejorado en las visitas intermedias y no se observan efectos adversos, la dosis de valproato puede aumentarse hasta 30 mg/kg/día durante la fase de tratamiento inicial, o el placebo puede incrementarse a 500 mg dos veces al día durante la fase de cruce.
Después de 16 semanas, se suspenderán tanto la medicación del estudio como el parcheo.
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El valproato es un medicamento antiepiléptico utilizado en este estudio para tratar la ambliopía.
Los participantes recibirán valproato en forma de comprimidos orales.
La dosis se determinará en función del peso y la edad del participante, siguiendo las pautas de dosificación estándar para el valproato.
El medicamento se administrará diariamente durante un período de 8 semanas.
Se controlará a los participantes para detectar posibles efectos adversos y, si es necesario, se ajustarán las dosis para garantizar la seguridad y la tolerabilidad.
La intervención con placebo consiste en una sustancia inerte diseñada para imitar la apariencia y administración de los comprimidos de valproato.
Los participantes en el grupo de placebo recibirán los comprimidos de placebo diariamente durante la misma duración de 8 semanas.
Este grupo de control ayudará a evaluar la eficacia del valproato comparando los resultados entre los grupos de valproato y placebo.
Los participantes que reciban el placebo también serán monitorizados para detectar posibles efectos adversos, garantizando así la integridad del estudio y la seguridad de los participantes.
El parcheo es un tratamiento estándar para la ambliopía, que implica la oclusión del ojo sano para estimular el ojo ambliope.
Se requerirá que los participantes utilicen el parche en su ojo sano durante 2 horas diarias a lo largo del período de estudio de 16 semanas.
El régimen de parcheo tiene como objetivo mejorar la agudeza visual en el ojo ambliope fomentando su uso.
Se supervisará el cumplimiento del protocolo de parcheo, y se proporcionará a los participantes instrucciones y apoyo para garantizar la aplicación correcta y la adherencia al tratamiento.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Agudeza Visual Mejor Corregida (AVMC) del Ojo Ambliope
Periodo de tiempo: La comparación se realizará entre los grupos aleatorizados en la visita de la semana 8, antes del cruce.
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Cambio en la agudeza visual del ojo ambliope después de 8 semanas de tratamiento con valproato más parche frente a placebo más parche.
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La comparación se realizará entre los grupos aleatorizados en la visita de la semana 8, antes del cruce.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Proporción de pacientes con ambliopía resuelta
Periodo de tiempo: 8 semanas
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Proporción de participantes que logran la resolución de la ambliopía, definida como una agudeza visual en el ojo ambliope de 20/25 o mejor, tras 8 semanas de tratamiento.
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8 semanas
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Durabilidad de la respuesta de la agudeza visual del ojo ambliope
Periodo de tiempo: 8 semanas
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Entre aquellos en el brazo de estudio que reciben valproato seguido de placebo, la agudeza visual en el ojo ambliope se comparará entre la visita de la semana 8 (cuando se suspende el valproato) y la visita de la semana 16 (tras la finalización del placebo).
Esta diferencia refleja el mantenimiento de la agudeza visual y se analizará e interpretará en el contexto del cambio a nivel individual en respuesta al valproato entre las semanas 0 y 8.
Se calculará la proporción de sujetos del grupo de valproato seguido de placebo que mantienen una mejora ≥ 10 letras (2 líneas) en la agudeza visual del ojo ambliope y se computará un intervalo de confianza del 95% sobre el cambio global.
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8 semanas
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Cambio en la estereoagudeza
Periodo de tiempo: 8 semanas y 16 semanas
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Cambio en log arcosegundos en estereoagudeza evaluada con la Prueba de Estereoagudeza Preescolar Randot.
El cambio en log arcosegundos se comparará entre grupos.
Los resultados agregados informarán cómo ha cambiado la estereoagudeza general, y la diferencia desde la línea de base se comparará entre grupos de tratamiento y puntos temporales.
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8 semanas y 16 semanas
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Medidas de calidad de vida utilizando el Cuestionario Pediátrico de Salud Ocular (PedEyeQ)
Periodo de tiempo: Cambio desde el valor basal a las 8 semanas y 16 semanas.
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Esta medida evalúa las deficiencias en la calidad de vida en cuatro dominios: visión funcional, molestias por los ojos/visión, social y frustración/preocupación.
Utiliza una escala de frecuencia de 3 puntos y puntuaciones de dominio calibradas por Rasch (0-100).
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Cambio desde el valor basal a las 8 semanas y 16 semanas.
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Tolerabilidad y Seguridad del Valproato
Periodo de tiempo: Evaluado a lo largo de la duración del estudio en las semanas 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 12, 14 y 16.
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Esta medida evalúa la tolerabilidad y seguridad del valproato, evaluando la proporción de pacientes que reportan eventos adversos leves, moderados y graves, y comparando la proporción de participantes que requieren reducción gradual de dosis o desescalada.
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Evaluado a lo largo de la duración del estudio en las semanas 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 12, 14 y 16.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Eric D Gaier, MD, PhD, Boston Children's Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Repka MX, Beck RW, Holmes JM, Birch EE, Chandler DL, Cotter SA, Hertle RW, Kraker RT, Moke PS, Quinn GE, Scheiman MM; Pediatric Eye Disease Investigator Group. A randomized trial of patching regimens for treatment of moderate amblyopia in children. Arch Ophthalmol. 2003 May;121(5):603-11. doi: 10.1001/archopht.121.5.603.
- Pediatric Eye Disease Investigator Group.. A randomized trial of atropine vs. patching for treatment of moderate amblyopia in children. Arch Ophthalmol. 2002 Mar;120(3):268-78. doi: 10.1001/archopht.120.3.268.
- Stewart CE, Moseley MJ, Stephens DA, Fielder AR. Treatment dose-response in amblyopia therapy: the Monitored Occlusion Treatment of Amblyopia Study (MOTAS). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004 Sep;45(9):3048-54. doi: 10.1167/iovs.04-0250.
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- Holmes JM, Lazar EL, Melia BM, Astle WF, Dagi LR, Donahue SP, Frazier MG, Hertle RW, Repka MX, Quinn GE, Weise KK; Pediatric Eye Disease Investigator Group. Effect of age on response to amblyopia treatment in children. Arch Ophthalmol. 2011 Nov;129(11):1451-7. doi: 10.1001/archophthalmol.2011.179. Epub 2011 Jul 11.
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