Un Estudio de BEBT-209 más Quimioterapia en Pacientes con Cáncer de Mama Triple Negativo Localmente Avanzado o Metastásico

Criterios de Inclusión

Las participantes deben cumplir todos los siguientes criterios para ser elegibles para el estudio:

1. Edad y género: Mujeres de 18 a 75 años (inclusive).
2. Consentimiento informado: Firma voluntaria del formulario de consentimiento informado por escrito.
3. Diagnóstico: Cáncer de mama triple negativo (CMTN) localmente avanzado o metastásico, confirmado patológicamente como receptor hormonal (RH) negativo y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo.
4. RH negativo: <1% de núcleos positivos para receptor de estrógeno (RE) y receptor de progesterona (RP) por inmunohistoquímica (IHC). HER2 negativo: IHC 0, IHC 1+ o IHC 2+ con hibridación in situ (ISH) negativa.
5. Terapia previa: Debe haber recibido al menos una pero no más de dos terapias sistémicas previas para enfermedad localmente avanzada o metastásica no resecable. La progresión dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia neoadyuvante/adyuvante se considera una línea de terapia sistémica.
6. Enfermedad medible: Al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1.
7. Estado funcional: Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1, con estado estable dentro de las 2 semanas previas a la selección (disminución clínicamente no significativa).
8. Esperanza de vida: Al menos 12 semanas.
9. Función orgánica: Función orgánica y de médula ósea adecuada (sin transfusión sanguínea ni factores de crecimiento dentro de las 2 semanas previas a la selección):

(1) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm³; (2) Plaquetas ≥ 100.000/mm³; (3) Hemoglobina ≥ 9 g/dL; (4) Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × límite superior normal (LSN) (o ≤ 5,0 × LSN con metástasis hepáticas); (5) Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (o ≤ 3 × LSN con metástasis hepáticas); (6) Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault).

10. Recuperación de toxicidad: Las toxicidades de terapias antineoplásicas previas deben haberse resuelto a ≤ grado 1 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 6.0 (excluyendo alopecia u otras toxicidades estables consideradas seguras por el investigador).

11. Anticoncepción: Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al tratamiento para mujeres en edad fértil. Aceptar usar anticoncepción altamente efectiva durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis.

Nota: La documentación inicial de la enfermedad localmente avanzada o metastásica debe estar respaldada por informes de biopsia, patología o imágenes con fechas específicas. La terapia sistémica incluye tratamientos sistémicos para CMTN, como quimioterapia, terapia dirigida e inmunoterapia.

Criterios de Exclusión

Las participantes que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidas:

1. Antecedentes de tratamiento previo: Tratamiento previo con gemcitabina.
2. Tratamiento previo con carboplatino para cáncer de mama localmente recurrente o metastásico no resecable (a menos que se haya completado en el contexto (neo)adyuvante >6 meses antes de la primera recaída metastásica).
3. Metástasis del sistema nervioso central (SNC): Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad leptomeníngea (incluyendo metástasis leptomeníngeas, metástasis medulares espinales, compresión de la médula espinal y metástasis cerebrales inestables). Las participantes con metástasis cerebrales estables (estables clínica/radiológicamente durante al menos 4 semanas) son elegibles.
4. Afecciones pulmonares: Enfermedades pulmonares clínicamente significativas (p. ej., embolia pulmonar en los últimos 3 meses, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural significativo) o enfermedades autoinmunes/inflamatorias con afectación pulmonar. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis actual que requiera corticosteroides sistémicos, o EPI/neumonitis activa sugerida por imágenes basales.
5. Derrame y caquexia: Derrame pleural, pericárdico o abdominal moderado a grande no controlado que requiera drenaje repetido, o caquexia.
6. Trasplante: Antecedentes de trasplante de células madre hematopoyéticas o de médula ósea.
7. Medicamentos concomitantes prohibidos (dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis):

(1) Inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4); (2) Medicamentos conocidos por prolongar significativamente el intervalo QT o causar torsade de pointes (p. ej., quinidina, disopiramida, procainamida, sotalol).

8. Períodos de lavado para terapias antitumorales previas: Radioterapia o terapia dirigida con moléculas pequeñas orales dentro de los 14 días; quimioterapia citotóxica dentro de los 21 días; terapias antitumorales sistémicas (p. ej., macromoléculas, inhibidores de puntos de control inmunes, conjugados anticuerpo-fármaco (ADC)) dentro de los 28 días; terapia celular dentro de los 3 meses.

9. Hipersensibilidad: Hipersensibilidad conocida o sospechada a BEBT-209, carboplatino, gemcitabina o cualquiera de sus excipientes.

10. Anomalías cardíacas: Anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG): QTcF > 480 mseg (basado en la media de ECGs triplicados si el primero es >480 mseg); Antecedentes de síndrome de QT largo (personal o familiar); Arritmia ventricular clínicamente significativa o uso actual de fármacos antiarrítmicos/desfibrilador cardioversor implantable (DCI).

11. Desequilibrio electrolítico: Alteraciones electrolíticas no controladas (p. ej., hipocalcemia <1,0 mmol/L, hipopotasemia <3,0 mmol/L, hipomagnesemia <0,5 mmol/L) que aumenten el riesgo de prolongación del QTc (se permite reevaluación tras la intervención).

12. Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular (en los últimos 6 meses):

1. Insuficiencia cardíaca congestiva clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA) o insuficiencia cardíaca/enfermedad coronaria no controlada;
2. Arritmias clínicamente significativas (p. ej., fibrilación/flutter auricular sintomático) o arritmias de grado ≥ 3 según NCI CTCAE v6.0;
3. Infarto de miocardio, angina grave/inestable, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar sintomática, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o intervención coronaria percutánea (PCI);
4. Hipertensión refractaria: presión arterial sistólica (PAS) > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) > 100 mmHg a pesar de ≥ 3 tipos de medicamentos antihipertensivos.

13. Problemas gastrointestinales: Enfermedad inflamatoria intestinal activa, diarrea crónica, síndrome de intestino corto, gastrectomía o cualquier síndrome de malabsorción que pueda afectar la absorción de BEBT-209.

14. Infecciones activas de relevancia clínica, incluyendo virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), e infección activa por sífilis.

La hepatitis B activa se define como antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o antígeno e de hepatitis B (HBeAg) positivo con ADN de VHB por encima del límite superior normal (LSN) del centro de estudio. Se permite que los pacientes con cuantificación de ADN de VHB por encima del LSN reciban terapia antiviral antes de la selección y pueden inscribirse una vez que la carga viral disminuya al rango normal; sin embargo, la terapia anti-VHB debe continuarse durante todo el período de estudio.

La hepatitis C activa se define como ARN de VHC por encima del límite de detección. La infección activa por sífilis se define como anticuerpo treponémico positivo con prueba no treponémica positiva (reagina plasmática rápida [RPR] o prueba de suero no calentado con rojo de toluidina [TRUST]).

15. Diabetes: Diabetes mal controlada (hemoglobina A1c (HbA1c) ≥ 8,5%). 16. Otras neoplasias: Otras neoplasias progresivas o neoplasias tratadas en los últimos 5 años (excluyendo carcinoma de células basales/escamosas de piel curado o carcinoma cervical in situ).

17. Afecciones psiquiátricas/neurológicas: Ideación o conducta suicida activa en los últimos 3 meses; trastornos neurológicos actuales ≥ grado 2 según NCI CTCAE v6.0.

18. Exclusión general: Cualquier otra anomalía médica, psiquiátrica o de laboratorio grave que, en opinión del investigador, aumente el riesgo de la participante o interfiera con los resultados del estudio.