Uno studio di BEBT-209 più chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato o metastatico

Criteri di Inclusione

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei allo studio:

1. Età e sesso: Femmine, di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi).
2. Consenso informato: Aver firmato volontariamente il modulo di consenso informato scritto (ICF).
3. Diagnosi: Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) localmente avanzato o metastatico, patologicamente confermato come recettore ormonale (HR)-negativo e recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2)-negativo.
4. HR-negativo: <1% dei nuclei positivi per recettore estrogenico (ER) e recettore progestinico (PR) mediante immunoistochimica (IHC). HER2-negativo: IHC 0, 1+, o IHC 2+ con ibridazione in situ (ISH) negativa.
5. Terapia precedente: Aver ricevuto almeno una ma non più di due linee di terapia sistemica precedente per malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica. La progressione entro 12 mesi dal completamento della terapia neoadiuvante/adiuvante è considerata una linea di terapia sistemica.
6. Malattia misurabile: Almeno una lesione misurabile secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.
7. Stato di performance: Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1, con stato stabile entro 2 settimane prima dello screening (declino clinicamente non significativo).
8. Aspettativa di vita: Almeno 12 settimane.
9. Funzione d'organo: Funzione d'organo e midollare adeguata (nessuna trasfusione di sangue o fattori di crescita entro 2 settimane prima dello screening):

(1) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm³; (2) Piastrine ≥ 100.000/mm³; (3) Emoglobina ≥ 9 g/dL; (4) Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN) (o ≤ 5,0 × ULN con metastasi epatiche); (5) Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (o ≤ 3 × ULN con metastasi epatiche); (6) Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault).

10. Recupero dalla tossicità: Le tossicità da terapia antitumorale precedente devono essersi risolte a ≤ grado 1 secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE) versione 6.0 (esclusa alopecia o altre tossicità stabili ritenute sicure dallo sperimentatore).

11. Contraccezione: Test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima del trattamento per le donne in età fertile. Accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose.

Nota: La documentazione iniziale della malattia localmente avanzata o metastatica deve essere supportata da referti di biopsia, patologia o imaging con date specifiche. La terapia sistemica include trattamenti sistemici per TNBC, come chemioterapia, terapia mirata e immunoterapia.

Criteri di Esclusione

I partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi:

1. Precedente trattamento con gemcitabina.
2. Precedente trattamento con carboplatino per carcinoma mammario localmente ricorrente non resecabile o metastatico (a meno che completato in setting (neo)adiuvante >6 mesi prima della prima recidiva metastatica).
3. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC): Metastasi note del SNC o malattia leptomeningea (incluse metastasi leptomeningee, metastasi midollari, compressione midollare e metastasi cerebrali instabili). I partecipanti con metastasi cerebrali stabili (clinicamente/radiograficamente stabili per almeno 4 settimane) sono idonei.
4. Condizioni polmonari: Malattie polmonari clinicamente significative (es. embolia polmonare entro 3 mesi, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico significativo) o malattie autoimmuni/infiammatorie con coinvolgimento polmonare. Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite attuale che richiede steroidi sistemici, o ILD/polmonite attiva suggerita da imaging basale.
5. Versamento e cachessia: Versamento pleurico, pericardico o addominale moderato-grave non controllato che richiede drenaggi ripetuti, o cachessia.
6. Precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche o di midollo osseo.
7. Farmaci concomitanti proibiti (entro 7 giorni prima della prima dose):

(1) Forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4); (2) Farmaci noti per prolungare significativamente l'intervallo QT o causare torsioni di punta (es. chinidina, disopiramide, procainamide, sotalolo).

8. Periodi di washout per la terapia antitumorale precedente: Radioterapia o terapia orale con piccole molecole mirate entro 14 giorni; chemioterapia citotossica entro 21 giorni; terapie antitumorali sistemiche (es. macromolecole, inibitori del checkpoint immunitario, coniugati anticorpo-farmaco (ADC)) entro 28 giorni; terapia cellulare entro 3 mesi.

9. Ipersensibilità: Ipersensibilità nota o sospetta a BEBT-209, carboplatino, gemcitabina o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.

10. Anomalie cardiache: Anomalie significative all'elettrocardiogramma (ECG): QTcF > 480 msec (basato sulla media di ECGs triplicati se il primo è >480 msec); Storia di sindrome del QT lungo (personale o familiare); Aritmia ventricolare clinicamente significativa o uso attuale di farmaci antiaritmici/defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD).

11. Squilibrio elettrolitico: Alterazioni elettrolitiche non controllate (es. ipocalcemia <1,0 mmol/L, ipokaliemia <3,0 mmol/L, ipomagnesiemia <0,5 mmol/L) che aumentano il rischio di prolungamento del QTc (ripetizione dello screening consentita dopo intervento).

12. Malattia cardiovascolare/cerebrovascolare (entro 6 mesi):

1. Insufficienza cardiaca congestizia di Classe III-IV della New York Heart Association (NYHA) o insufficienza cardiaca/malattia coronarica non controllata;
2. Aritmie clinicamente significative (es. fibrillazione/flutter atriale sintomatico) o aritmie di grado ≥ 3 secondo NCI CTCAE v6.0;
3. Infarto miocardico, angina grave/instabile, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare sintomatica, bypass aortocoronarico (CABG) o intervento coronarico percutaneo (PCI);
4. Ipertensione refrattaria: pressione arteriosa sistolica (SBP) > 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) > 100 mmHg nonostante ≥ 3 tipi di farmaci antipertensivi.

13. Problemi gastrointestinali: Malattia infiammatoria intestinale attiva, diarrea cronica, sindrome dell'intestino corto, gastrectomia o qualsiasi sindrome da malassorbimento che possa compromettere l'assorbimento di BEBT-209.

14. Infezioni attive di rilevanza clinica, inclusi virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV), virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o malattie correlate alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), e infezione sifilitica attiva.

L'epatite B attiva è definita come antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo o antigene e dell'epatite B (HBeAg) positivo con HBV DNA superiore al limite superiore della norma (ULN) del centro di studio. I pazienti con quantificazione HBV DNA superiore all'ULN possono ricevere terapia antivirale prima dello screening e possono essere arruolati una volta che la carica virale diminuisce entro l'intervallo normale; tuttavia, la terapia anti-HBV deve essere continuata per tutto il periodo dello studio.

L'epatite C attiva è definita come HCV RNA superiore al limite di rilevamento. L'infezione sifilitica attiva è definita come anticorpo treponemico positivo con test non treponemico positivo (reagina plasmatica rapida [RPR] o test in siero non riscaldato con rosso di toluidina [TRUST]).

15. Diabete: Diabete scarsamente controllato (emoglobina glicata (HbA1c) ≥ 8,5%). 16. Altre neoplasie maligne: Altre neoplasie maligne in progressione o trattate negli ultimi 5 anni (escluso carcinoma basocellulare/squamoso della pelle guarito o carcinoma cervicale in situ).

17. Condizioni psichiatriche/neurologiche: Ideazione o comportamento suicidario attivo entro 3 mesi; disturbi neurologici attuali ≥ NCI CTCAE v6.0 grado 2.

18. Esclusione generale: Qualsiasi altra grave anomalia medica, psichiatrica o di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, aumenti il rischio del partecipante o interferisca con i risultati dello studio.