Eine Studie zu BEBT-209 plus Chemotherapie bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien

Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Studie geeignet zu sein:

1. Alter und Geschlecht: Weiblich, Alter 18 bis 75 Jahre (einschließlich).
2. Einwilligung nach Aufklärung: Die schriftliche Einwilligungserklärung freiwillig unterzeichnet.
3. Diagnose: Pathologisch bestätigter Hormonrezeptor (HR)-negativer und Humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativer lokal fortgeschrittener oder metastasierter triple-negativer Brustkrebs (TNBC).
4. HR-negativ: <1% der Zellkerne färben sich positiv für Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR) mittels Immunhistochemie (IHC). HER2-negativ: IHC 0, 1+ oder IHC 2+ mit negativer In-situ-Hybridisierung (ISH).
5. Vorherige Therapie: Mindestens eine, aber nicht mehr als zwei vorherige systemische Therapien für nicht resezierbare lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung. Progression innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der neoadjuvanten/adjuvanten Therapie gilt als eine Linie der systemischen Therapie.
6. Messbare Erkrankung: Mindestens eine messbare Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.
7. Performance-Status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1, mit stabilem Status innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening (klinisch unbedeutende Verschlechterung).
8. Lebenserwartung: Mindestens 12 Wochen.
9. Organfunktion: Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion (keine Bluttransfusion oder Wachstumsfaktoren innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening):

(1) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm³; (2) Thrombozyten ≥ 100.000/mm³; (3) Hämoglobin ≥ 9 g/dL; (4) Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × obere Normgrenze (ULN) (oder ≤ 5,0 × ULN bei Lebermetastasen); (5) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (oder ≤ 3 × ULN bei Lebermetastasen); (6) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault).

10. Erholung von Toxizität: Toxizitäten vorheriger Krebstherapien müssen auf ≤ Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 6.0 abgeklungen sein (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen stabilen Toxizitäten, die vom Prüfarzt als sicher erachtet werden).

11. Empfängnisverhütung: Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Behandlung für Frauen im gebärfähigen Alter. Zustimmung zur Anwendung einer hocheffektiven Empfängnisverhütung während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis.

Hinweis: Die anfängliche Dokumentation der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung muss durch Biopsie-, Pathologie- oder Bildgebungsberichte mit spezifischen Daten unterstützt werden. Systemische Therapie umfasst systemische Behandlungen für TNBC, wie Chemotherapie, zielgerichtete Therapie und Immuntherapie.

Ausschlusskriterien

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen:

1. Vorherige Behandlung: Vorherige Behandlung mit Gemcitabin.
2. Vorherige Behandlung mit Carboplatin für nicht resezierbare lokal rezidivierende oder metastasierte Brustkrebserkrankung (es sei denn, abgeschlossen im (neo)adjuvanten Setting >6 Monate vor dem ersten metastasierten Rezidiv).
3. Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS): Bekannte ZNS-Metastasen oder leptomeningeale Erkrankung (einschließlich leptomeningealer Metastasen, Rückenmarksmetastasen, Rückenmarkskompression und instabiler Hirnmetastasen). Teilnehmer mit stabilen Hirnmetastasen (klinisch/radiografisch stabil für mindestens 4 Wochen) sind geeignet.
4. Pulmonale Erkrankungen: Klinisch signifikante Lungenerkrankungen (z. B. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), restriktive Lungenerkrankung, signifikanter Pleuraerguss) oder Autoimmun-/entzündliche Erkrankungen mit Lungenbeteiligung. Aktuelle interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die systemische Steroide erfordert, oder aktive ILD/Pneumonitis, die durch Ausgangsbildgebung nahegelegt wird.
5. Erguss und Kachexie: Unkontrollierter mittelschwerer bis großer pleuraler, perikardialer oder abdominaler Erguss, der wiederholte Drainagen erfordert, oder Kachexie.
6. Transplantation: Vorherige hämatopoetische Stammzell- oder Knochenmarktransplantation.
7. Verbotene Begleitmedikation (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis):

(1) Starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren; (2) Medikamente, die bekanntermaßen das QT-Intervall signifikant verlängern oder Torsades de pointes verursachen (z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Sotalol).

8. Auswaschphasen für vorherige Antitumortherapie: Strahlentherapie oder orale niedermolekulare zielgerichtete Therapie innerhalb von 14 Tagen; zytotoxische Chemotherapie innerhalb von 21 Tagen; systemische Antitumortherapien (z. B. Makromoleküle, Immun-Checkpoint-Inhibitoren, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs)) innerhalb von 28 Tagen; Zelltherapie innerhalb von 3 Monaten.

9. Überempfindlichkeit: Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen BEBT-209, Carboplatin, Gemcitabin oder einen ihrer Hilfsstoffe.

10. Kardiale Anomalien: Signifikante Elektrokardiogramm (EKG)-Anomalien: QTcF > 480 ms (basierend auf dem Mittelwert von drei EKGs, wenn das erste >480 ms ist); Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms (persönlich oder familiär); klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmie oder aktuelle Anwendung von Antiarrhythmika/implantiertem Kardioverter-Defibrillator (ICD).

11. Elektrolytstörungen: Unkontrollierte Elektrolytstörungen (z. B. Hypokalzämie <1,0 mmol/L, Hypokaliämie <3,0 mmol/L, Hypomagnesiämie <0,5 mmol/L), die das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen (Wiederholungsscreening nach Intervention erlaubt).

12. Kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankung (innerhalb von 6 Monaten):

1. New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV Herzinsuffizienz oder unkontrollierte Herzinsuffizienz/Koronararterienerkrankung;
2. Klinisch signifikante Arrhythmien (z. B. symptomatisches Vorhofflimmern/-flattern) oder NCI CTCAE v6.0 Grad ≥ 3 Arrhythmien;
3. Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke (TIA), symptomatische Lungenembolie, koronare Bypass-Operation (CABG) oder perkutane Koronarintervention (PCI);
4. Refraktäre Hypertonie: systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) > 100 mmHg trotz ≥ 3 Arten von Antihypertensiva.

13. Gastrointestinale Probleme: Aktive entzündliche Darmerkrankung, chronischer Durchfall, Kurzdarmsyndrom, Gastrektomie oder jedes Malabsorptionssyndrom, das die Absorption von BEBT-209 beeinträchtigen könnte.

14. Aktive Infektionen von klinischer Bedeutung, einschließlich Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV), bekanntes Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) oder erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS)-bedingte Erkrankungen und aktive Syphilis-Infektion.

Als aktive Hepatitis B definiert: positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg) mit HBV-DNA über der oberen Normgrenze (ULN) des Studienzentrums. Patienten mit HBV-DNA-Quantifizierung über der ULN dürfen vor dem Screening eine antivirale Therapie erhalten und können aufgenommen werden, sobald die Viruslast auf den normalen Bereich abfällt; die Anti-HBV-Therapie muss jedoch während des gesamten Studienzeitraums fortgesetzt werden.

Aktive Hepatitis C ist definiert als HCV-RNA über der Nachweisgrenze. Aktive Syphilis-Infektion ist definiert als positiver Treponemen-Antikörper mit positivem Nicht-Treponemen-Test (Rapid Plasma Reagin [RPR] oder Toluidinrot-unerhitzter Serumtest [TRUST]).

15. Diabetes: Schlecht eingestellter Diabetes (Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥ 8,5 %).

16. Andere Malignome: Andere fortschreitende Malignome oder Malignome, die innerhalb der letzten 5 Jahre behandelt wurden (ausgenommen geheiltes Basal-/Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ).

17. Psychiatrische/neurologische Erkrankungen: Aktive Suizidgedanken oder Verhalten innerhalb von 3 Monaten; aktuelle neurologische Störungen ≥ NCI CTCAE v6.0 Grad 2.

18. Allgemeiner Ausschluss: Jede andere schwerwiegende medizinische, psychiatrische oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko für den Teilnehmer erhöht oder die Studienergebnisse beeinträchtigt.