Studie BEBT-209 plus chemoterapie u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým triple-negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí pro studii:

1. Věk a pohlaví: Ženy ve věku 18 až 75 let (včetně).
2. Informovaný souhlas: Dobrovolně podepsaný písemný informovaný souhlas (ICF).
3. Diagnóza: Patologicky potvrzený hormonálně receptor (HR) negativní a lidský epidermální růstový faktor receptor 2 (HER2) negativní lokálně pokročilý nebo metastatický triple-negativní karcinom prsu (TNBC).
4. HR-negativní: <1 % jader barvících se pozitivně na estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor (PR) imunohistochemicky (IHC). HER2-negativní: IHC 0, 1+ nebo IHC 2+ s negativní in situ hybridizací (ISH).
5. Předchozí léčba: Musí dostat alespoň jednu, ale ne více než dvě předchozí systémové terapie pro neresekabilní lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění. Progrese do 12 měsíců od dokončení neoadjuvantní/adjuvantní terapie se považuje za jednu linii systémové terapie.
6. Měřitelné onemocnění: Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST verze 1.1.
7. Stav výkonnosti: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) stav výkonnosti 0 nebo 1, se stabilním stavem během 2 týdnů před screeningem (klinicky nevýznamný pokles).
8. Očekávaná délka života: Alespoň 12 týdnů.
9. Funkce orgánů: Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně (bez krevní transfuze nebo růstových faktorů během 2 týdnů před screeningem):

(1) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm³; (2) Krevní destičky ≥ 100 000/mm³; (3) Hemoglobin ≥ 9 g/dL; (4) Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN) (nebo ≤ 5,0 × ULN při jaterních metastázách); (5) Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (nebo ≤ 3 × ULN při jaterních metastázách); (6) Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault).

10. Zotavení z toxicity: Toxicity z předchozí protinádorové léčby ustoupily na ≤ stupeň 1 podle NCI CTCAE verze 6.0 (s výjimkou alopecie nebo jiných stabilních toxicit považovaných za bezpečné zkoušejícím).

11. Antikoncepce: Negativní sérový těhotenský test do 7 dnů před léčbou u žen ve fertilním věku. Souhlas s používáním vysoce účinné antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce.

Poznámka: Počáteční dokumentace lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění musí být doložena biopsií, patologií nebo zobrazovacími nálezy s konkrétními daty. Systémová terapie zahrnuje systémové léčby pro TNBC, jako je chemoterapie, cílená terapie a imunoterapie.

Kritéria pro vyloučení

Účastníci splňující jakékoli z následujících kritérií budou vyloučeni:

1. Předchozí léčba: Předchozí léčba gemcitabinem.
2. Předchozí léčba karboplatinou pro neresekabilní lokálně recidivující nebo metastatický karcinom prsu (pokud nebyla dokončena v (neo)adjuvantním nastavení > 6 měsíců před první metastatickou recidivou).
3. Metastázy do centrálního nervového systému (CNS): Známé metastázy do CNS nebo leptomeningeální onemocnění (včetně leptomeningeálních metastáz, metastáz do míchy, komprese míchy a nestabilních mozkových metastáz). Účastníci se stabilními mozkovými metastázami (klinicky/radiograficky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů) jsou způsobilí.
4. Plicní stavy: Klinicky významná plicní onemocnění (např. plicní embolie během 3 měsíců, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), restriktivní plicní nemoc, významný pleurální výpotek) nebo autoimunitní/zánětlivá onemocnění s postižením plic. Aktuální intersticiální plicní nemoc (ILD)/pneumonitida vyžadující systémové steroidy nebo aktivní ILD/pneumonitida naznačená výchozím zobrazením.
5. Výpotek a kachexie: Nekontrolovaný středně těžký až těžký pleurální, perikardiální nebo břišní výpotek vyžadující opakovanou drenáž nebo kachexie.
6. Transplantace: Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo kostní dřeně.
7. Zakázané souběžné léky (do 7 dnů před první dávkou):

(1) Silné inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4); (2) Léky známé výrazně prodlužující QT interval nebo způsobující torsades de pointes (např. chinidin, disopyramid, prokainamid, sotalol).

8. Vymývací období pro předchozí protinádorovou léčbu: Radioterapie nebo perorální terapie malými molekulami do 14 dnů; cytotoxická chemoterapie do 21 dnů; systémové protinádorové terapie (např. makromolekuly, inhibitory imunitních kontrolních bodů, konjugáty protilátka-lék (ADC)) do 28 dnů; buněčná terapie do 3 měsíců.

9. Hypersenzitivita: Známá nebo podezřelá hypersenzitivita na BEBT-209, karboplatinu, gemcitabin nebo kteroukoli jejich pomocnou látku.

10. Srdeční abnormality: Významné abnormality elektrokardiogramu (EKG): QTcF > 480 ms (na základě průměru tří EKG, pokud je první > 480 ms); Anamnéza syndromu dlouhého QT (osobní nebo rodinná); Klinicky významná komorová arytmie nebo současné užívání antiarytmik/ implantabilního kardioverter-defibrilátoru (ICD).

11. Poruchy elektrolytů: Nekontrolované poruchy elektrolytů (např. hypokalcemie <1,0 mmol/L, hypokalemie <3,0 mmol/L, hypomagnezemie <0,5 mmol/L) zvyšující riziko prodloužení QTc (opětovný screening povolen po nápravě).

12. Kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění (během 6 měsíců):

1. Městnavé srdeční selhání třídy III-IV dle New York Heart Association (NYHA) nebo nekontrolované srdeční selhání/onemocnění koronárních tepen;
2. Klinicky významné arytmie (např. symptomatická fibrilace/flutter síní) nebo arytmie stupně ≥ 3 dle NCI CTCAE v6.0;
3. Infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka (TIA), symptomatická plicní embolie, aortokoronární bypass (CABG) nebo perkutánní koronární intervence (PCI);
4. Refrakterní hypertenze: systolický krevní tlak (SBP) > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) > 100 mmHg i přes ≥ 3 druhy antihypertenziv.

13. Gastrointestinální problémy: Aktivní zánětlivé onemocnění střev, chronický průjem, syndrom krátkého střeva, gastrektomie nebo jakýkoli malabsorpční syndrom, který by mohl zhoršit absorpci BEBT-209.

14. Aktivní infekce klinického významu, včetně viru hepatitidy B (HBV), viru hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejících se syndromem získané imunodeficience (AIDS) a aktivní infekce syfilis.

Aktivní hepatitida B je definována jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo e antigen hepatitidy B (HBeAg) s HBV DNA nad horní hranicí normy (ULN) studijního centra. Pacienti s kvantifikací HBV DNA nad ULN mohou před screeningem dostávat antivirovou léčbu a mohou být zařazeni, jakmile virová nálož klesne do normálního rozmezí; anti-HBV léčba však musí být udržována po celou dobu studie.

Aktivní hepatitida C je definována jako HCV RNA nad detekčním limitem. Aktivní infekce syfilis je definována jako pozitivní treponemální protilátka s pozitivním netreponemálním testem (rychlá plazmatická reagina [RPR] nebo toluidinový červený neohřátý sérový test [TRUST]).

15. Diabetes: Špatně kontrolovaný diabetes (glykovaný hemoglobin A1c (HbA1c) ≥ 8,5 %). 16. Jiné malignity: Jiná progredující malignita nebo malignita léčená během posledních 5 let (kromě vyléčeného bazocelulárního/spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního hrdla in situ).

17. Psychiatrické/neurologické stavy: Aktivní sebevražedné myšlenky nebo chování během 3 měsíců; současné neurologické poruchy ≥ stupeň 2 dle NCI CTCAE v6.0.

18. Obecné vyloučení: Jakákoli jiná závažná lékařská, psychiatrická nebo laboratorní abnormalita, která podle názoru zkoušejícího zvyšuje riziko pro účastníka nebo narušuje výsledky studie.