Um estudo de BEBT-209 Mais Quimioterapia em Pacientes com Cancro da Mama Triplo-Negativo Localmente Avançado ou Metastático

Critérios de Inclusão

Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios para serem elegíveis para o estudo:

1. Idade e género: Mulheres, com idades entre 18 e 75 anos (inclusive).
2. Consentimento informado: Assinaram voluntariamente o formulário de consentimento informado por escrito (ICF).
3. Diagnóstico: Cancro da mama triplo negativo (TNBC) localmente avançado ou metastático, confirmado por patologia, com recetor hormonal (HR) negativo e recetor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) negativo.
4. HR negativo: <1% dos núcleos coram positivos para recetor de estrogénio (ER) e recetor de progesterona (PR) por imuno-histoquímica (IHC). HER2 negativo: IHC 0, 1+ ou IHC 2+ com hibridização in situ (ISH) negativa.
5. Terapêutica prévia: Receberam pelo menos uma, mas não mais de duas, terapêuticas sistémicas anteriores para doença localmente avançada ou metastática irressecável. A progressão dentro de 12 meses após a conclusão da terapêutica neoadjuvante/adjuvante é considerada uma linha de terapêutica sistémica.
6. Doença mensurável: Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
7. Estado de desempenho: Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, com estado estável nas 2 semanas anteriores à triagem (declínio clinicamente insignificante).
8. Esperança de vida: Pelo menos 12 semanas.
9. Função orgânica: Função orgânica e da medula óssea adequada (sem transfusão sanguínea ou fatores de crescimento nas 2 semanas anteriores à triagem):

(1) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm³; (2) Plaquetas ≥ 100.000/mm³; (3) Hemoglobina ≥ 9 g/dL; (4) Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN) (ou ≤ 5,0 × LSN com metástases hepáticas); (5) Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (ou ≤ 3 × LSN com metástases hepáticas); (6) Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault).

10. Recuperação de toxicidade: Toxicidades da terapêutica anticancerígena anterior resolvidas para ≤ grau 1 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE) versão 6.0 (excluindo alopecia ou outras toxicidades estáveis consideradas seguras pelo investigador).

11. Contraceção: Teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores ao tratamento para mulheres com potencial para engravidar. Concordam em utilizar contraceção altamente eficaz durante o estudo e durante 6 meses após a última dose.

Nota: A documentação inicial da doença localmente avançada ou metastática deve ser apoiada por relatórios de biópsia, patologia ou imagiologia com datas específicas. A terapêutica sistémica inclui tratamentos sistémicos para TNBC, como quimioterapia, terapêutica dirigida e imunoterapia.

Critérios de Exclusão

Os participantes que cumprirem qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos:

1. Histórico de tratamento prévio: Tratamento prévio com gemcitabina.
2. Tratamento prévio com carboplatina para cancro da mama localmente recorrente ou metastático irressecável (a menos que concluído em contexto (neo)adjuvante >6 meses antes da primeira recidiva metastática).
3. Metástases do sistema nervoso central (SNC): Metástases no SNC conhecidas ou doença leptomeníngea (incluindo metástases leptomeníngeas, metástases da medula espinhal, compressão da medula espinhal e metástases cerebrais instáveis). Participantes com metástases cerebrais estáveis (clinicamente/radiograficamente estáveis por pelo menos 4 semanas) são elegíveis.
4. Condições pulmonares: Doenças pulmonares clinicamente significativas (por exemplo, embolia pulmonar nos 3 meses anteriores, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crónica grave (DPOC), doença pulmonar restritiva, derrame pleural significativo) ou doenças autoimunes/inflamatórias com envolvimento pulmonar. Doença pulmonar intersticial (DPI) / pneumonite atual a necessitar de corticosteroides sistémicos, ou DPI / pneumonite ativa sugerida por imagiologia basal.
5. Derrame e caquexia: Derrame pleural, pericárdico ou abdominal moderado a grande não controlado que necessita de drenagem repetida, ou caquexia.
6. Transplante: Histórico prévio de transplante de células estaminais hematopoiéticas ou de medula óssea.
7. Medicação concomitante proibida (nos 7 dias anteriores à primeira dose):

(1) Inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4); (2) Medicamentos conhecidos por prolongar significativamente o intervalo QT ou causar torsades de pointes (por exemplo, quinidina, disopiramida, procainamida, sotalol).

8. Períodos de washout para terapêutica antitumoral anterior: Radioterapia ou terapêutica dirigida com moléculas pequenas orais nos 14 dias anteriores; quimioterapia citotóxica nos 21 dias anteriores; terapêuticas antitumorais sistémicas (por exemplo, macromoléculas, inibidores de checkpoint imunitário, conjugados anticorpo-fármaco (ADCs)) nos 28 dias anteriores; terapêutica celular nos 3 meses anteriores.

9. Hipersensibilidade: Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a BEBT-209, carboplatina, gemcitabina ou qualquer um dos seus excipientes.

10. Anomalias cardíacas: Anomalias significativas no eletrocardiograma (ECG): QTcF > 480 mseg (com base na média de ECGs triplicados se o primeiro for >480 mseg); Histórico de síndrome do QT longo (pessoal ou familiar); Arritmia ventricular clinicamente significativa ou uso atual de fármacos antiarrítmicos / cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI).

11. Desequilíbrio eletrolítico: Alterações eletrolíticas não controladas (por exemplo, hipocalcemia <1,0 mmol/L, hipocaliemia <3,0 mmol/L, hipomagnesiemia <0,5 mmol/L) que aumentam o risco de prolongamento do QTc (nova triagem permitida após intervenção).

12. Doença cardiovascular/cerebrovascular (nos 6 meses anteriores):

1. Insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da New York Heart Association (NYHA) ou insuficiência cardíaca/doença arterial coronária não controlada;
2. Arritmias clinicamente significativas (por exemplo, fibrilhação/flutter auricular sintomáticos) ou arritmias de grau ≥ 3 NCI CTCAE v6.0;
3. Enfarte do miocárdio, angina grave/instável, acidente vascular cerebral (AVC), acidente isquémico transitório (AIT), embolia pulmonar sintomática, cirurgia de bypass da artéria coronária (CABG) ou intervenção coronária percutânea (ICP);
4. Hipertensão refratária: pressão arterial sistólica (PAS) > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) > 100 mmHg apesar de ≥ 3 tipos de medicação anti-hipertensiva.

13. Problemas gastrointestinais: Doença inflamatória intestinal ativa, diarreia crónica, síndrome do intestino curto, gastrectomia ou qualquer síndrome de má absorção que possa prejudicar a absorção de BEBT-209.

14. Infeções ativas clinicamente significativas, incluindo vírus da hepatite B (VHB), vírus da hepatite C (VHC), vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido ou doenças relacionadas com a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), e infeção ativa por sífilis.

A hepatite B ativa é definida como antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo ou antigénio e da hepatite B (HBeAg) positivo com ADN do VHB acima do limite superior do normal (LSN) do centro de estudo. Os doentes com quantificação do ADN do VHB acima do LSN podem receber terapêutica antiviral antes da triagem e podem ser incluídos assim que a carga viral diminuir para o intervalo normal; no entanto, a terapêutica anti-VHB deve ser continuada durante todo o período do estudo.

A hepatite C ativa é definida como ARN do VHC acima do limite de deteção. A infeção ativa por sífilis é definida como anticorpo treponémico positivo com teste não treponémico positivo (reagina plasmática rápida [RPR] ou teste do soro não aquecido vermelho de toluidina [TRUST]).

15. Diabetes: Diabetes mal controlada (hemoglobina A1c (HbA1c) ≥ 8,5%). 16. Outras neoplasias malignas: Outras neoplasias malignas progressivas ou neoplasias malignas tratadas nos últimos 5 anos (excluindo carcinoma basocelular/escamoso da pele curado ou carcinoma cervical in situ).

17. Condições psiquiátricas/neurológicas: Idea suicida ativa ou comportamento nos 3 meses anteriores; distúrbios neurológicos atuais ≥ grau 2 NCI CTCAE v6.0.

18. Exclusão geral: Qualquer outra anomalia médica, psiquiátrica ou laboratorial grave que, na opinião do investigador, aumente o risco do participante ou interfira com os resultados do estudo.