Tulehduksen vakavuus ja miRNA-126 traumassa

Trauma laukaisee monimutkaisen immuunivasteen, jonka tavoitteena on poistaa havaitut uhat ja palauttaa fysiologinen homeostaasi. Tämä vaste käynnistyy vaurioon liittyvien molekyylikuvioiden (DAMP) ja patogeeniin liittyvien molekyylikuvioiden (PAMP) aktivoitumisen kautta, jotka toimivat alkuperäisenä "signaalina 0" tulehduskaskadissa. Traumapotilailla proinflammatoristen ja anti-inflammatoristen välittäjäaineiden tasapaino voi häiriintyä, mikä johtaa lisääntyneeseen alttiuteen vakaville infektioille jopa matalan virulenssin mikro-organismeilta. Tällainen häiriintyminen lisää systemaattisen tulehdusvasteen oireyhtymän (SIRS), monielinjärjestelmätoimintahäiriön (MODS) ja kuolleisuuden esiintyvyyttä. Kohonneet sytokiinipitoisuudet sekä makrofagien ja lymfosyyttien aktivaatio voimistavat edelleen tulehdusprosessia ja SIRS:n vakavuutta.

Keuhkot ovat erityisen alttiita tulehdusvauriolle trauman jälkeen. Äkillinen keuhkovaurio (ALI) ja akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS) ovat merkittäviä komplikaatioita, joille on ominaista lisääntynyt verisuonen läpäisevyys ja jatkuva keuhkokuume. Vakava trauma, korkeat rintakehän vammapisteet, hypotensio, metabolinen asidoosi, suuret murtumat ja hoidon viivästyminen tunnetaan ARDS:n kehittymiseen vaikuttavina tekijöinä.

Normaaleissa olosuhteissa keuhko ylläpitää minimaalista alveolilimaa verenpainetason, tiivisten liitosten ja tehokkaan lymfaattisen dreenauksen tasapainon kautta. Kun tämä este rikkoutuu trauman tai tulehduksen vuoksi, plasmaproteiinit ja neste vuotavat interstitiumiin ja alveoliavaruuksiin, mikä johtaa proteiinipitoiseen keuhkoödeemaan. Tyypin I alveoliepiteelisolut (AEC-I), jotka peittävät suurimman osan alveolipinnasta ja muodostavat tiiviin esteen kaasujen vaihdolle, vaurioituvat. Tyypin II alveoliepiteelisolut (AEC-II), jotka vastaavat surfaktantin tuotannosta ja epiteelin korjauksesta, voivat menettää toimintansa, mikä johtaa alveolien romahtamiseen surfaktanttipulan vuoksi. Tämän seurauksena keuhkojen joustavuus heikkenee, keuhkovaltimoiden paineet nousevat ja ventilointi-perfuusio-epätasapaino johtaa hypoksemiaan.

ARDS:n patogeneesiin liittyy useita biologisia prosesseja, mukaan lukien tulehdus, apoptoosi ja tromboosi. Oireyhtymän alkuvaiheessa vapautuvat proinflammatoriset sytokiinit kuten TNF-α, IL-1, IL-6 ja IL-8. Neutrofiilit kertyvät keuhkojen mikroverisuonistoon ja alveoliavaruuksiin, missä ne vapauttavat reaktiivisia happiyhdisteitä, proteaaseja ja muita sytotoksisia välittäjäaineita, aiheuttaen lisää epiteeli- ja endoteliivaurioita.

Viime vuosina mikroRNA:t (miRNA) ovat nousseet mahdollisiksi säätelijöiksi ARDS:ssä ja muissa tulehduksellisissa keuhkovaurioissa. Erityisesti miR-126:n on havaittu olevan koholla lipopolysakkaridi-indusoidun keuhkovaurion eläinmalleissa ja ihmisen endoteliaalisten kantasolujen eksosomeista. Kokeelliset tutkimukset viittaavat siihen, että miR-126 tukee alveolien ja endoteliaalisten estojen eheyttä vahvistamalla tiiviiden liitosten proteiinien ilmentymistä (kuten klaudiineja ja okkludiinia) ja säätelemällä signalointireittejä, joihin liittyy PIK3R2, HMGB1, VEGFα105, Rac1 ja AKT. Nämä havainnot osoittavat, että miR-126:lla saattaa olla suojavaikutus keuhkojen esteen toiminnan ylläpidossa, vaikka mikään miRNA-kohdennettu hoito ei ole tällä hetkellä hyväksytty ARDS:lle.

Huolimatta laajasta ymmärryksestä trauma-indusoidusta tulehduksesta, kliininen tutkimus siitä, miten systemaattisen tulehduksen vakavuus korreloi keuhkojen kaasujenvaihtohäiriön kanssa, on puutteellista. Biomarkkerit kuten C-reaktiivinen proteiini, prokaltsitoniini, IL-6, reaktiiviset happijohdannaiset ja neutrofiili-lymfosyyttisuhde sekä kliiniset parametrit kuten verenpaine, syke, virtsaneritys ja vasonaktiivisten lääkkeiden tarve, käytetään laajasti tulehdustilan ja fysiologisen stabiilisuuden arviointiin. Kuvantamistyökalut, kuten ultraäänellä mitattu virtausvälitteinen laajentuminen (FMD), tarjoavat lisätietoa endoteliaalisesta toiminnasta. Niiden suhde keuhkojen kaasujenvaihtoindekseihin – erityisesti arteriaalisiin verikaasuihin ja PaO₂/FiO₂-suhdettaan – jää kuitenkin epäselväksi.

Tämä tutkimus on suunniteltu selvittämään laboratoriomerkkien, vuoteenpään kliinisten mittauksien, endoteliaalisen kuvantamisen parametrien, keuhkojen kaasujenvaihtotietojen ja kiertävän miR-126:n pitoisuuksien välisiä korrelaatioita traumapotilailla. Tutkimalla näitä suhteita tutkijat pyrkivät tunnistamaan biomarkkereita, jotka saattavat paremmin heijastaa tulehduksen vakavuutta ja keuhkotoimintahäiriön riskiä trauman jälkeen. Tällaiset näkemykset voivat lopulta tukea tarkempaa ennustetta ja parantuneita kliinisiä hoitostrategioita traumaan liittyviin keuhkokomplikaatioihin.