Dronabinolin ja BRENDAn tehokkuustutkimus kannabiksen vieroitushoidon hoidossa

1. Taustaa: Kannabis on eniten käytetty laiton huume Yhdysvalloissa. Vuoden 2004 USA:n vuoden 2004 NSDUH:n arvion mukaan Yhdysvalloissa tupakoi 3,2 miljoonaa päivittäin tai lähes päivittäin marihuanaa. Viimeaikaisten raporttien mukaan 1,5 % Yhdysvaltain väestöstä täyttää kannabiksen väärinkäytön tai -riippuvuuden DSM-IV-diagnostiset kriteerit, ja eniten lisääntyy nuorten mustien miesten ja naisten sekä nuorten latinalaisamerikkalaisten miesten keskuudessa (2). Kannabiksen käyttäjät hyväksyvät yleensä kannabiksen käytön haitallisia psykososiaalisia ja lääketieteellisiä vaikutuksia, joita ovat muun muassa dysforia, käytön hallinnan menetys, kognitiiviset häiriöt ja kireät sosiaaliset suhteet.

Kannabiksen vieroitusoireyhtymä on ihmisillä mieliala- ja käyttäytymisoireiden yhdistelmä, joka ilmaantuu 24–48 tunnin kuluessa marihuanan käytön äkillisen lopettamisen jälkeen ja palautuu asteittain lähtötasolle 1–2 viikon kuluttua. Äskettäinen kannabiksen vieroitustutkimuksen kirjallisuuskatsauksessa havaittiin johdonmukaisia ​​raportteja ahdistuneisuudesta, ärtyneisyydestä, fyysisestä epämukavuudesta, unettomuudesta ja ruokahalun heikkenemisestä, jotka liittyvät kannabiksen käytön äkilliseen lopettamiseen runsaiden käyttäjien keskuudessa kontrolloiduissa laitos- ja avohoitotutkimuksissa.

Agonisti dronabinoli (Marinol) on osoittanut lupaavaa kannabiksen vieroitusoireiden ehkäisyä ihmislaboratoriotutkimuksissa, ja sen raportoitu ahdistuneisuuden, kurjuuden, unettomuuden, lääkkeiden himon ja ruokahalun tukahduttamisen lievittäminen kannabiksen äkillisen lopettamisen seurauksena tarjoaa perusteen sen käytölle ehkäisevänä aineena. kannabiksen vieroitushoito avohoidossa, hoitoa hakeva väestö(9). Dronabinolia on käytetty myös lyhyenä "ylläpitohoitona" kannabiksen itseannostelututkimuksessa ihmisillä. Tällä hetkellä dronabinoli on tarkoitettu AIDSiin liittyvän anoreksian ja syövän kemoterapiaan liittyvän pahoinvoinnin hoitoon. Ehdotuksemme kaksi päätavoitetta on siksi perehdyttää kannabiksen vieroitushoitoon naturalistisessa avohoidossa ja verrata agonistiterapiaa lumelääkkeeseen kannabiksen vieroitushoidon vähentämiseksi ja hoitotuloksen parantamiseksi.

Yleinen malli täydellisen raittiuden alhaisesta tasosta ja merkittävien erojen puuttumisesta korkean intensiteetin psykoterapiahoidon ja matalan intensiteetin ja kuponkipohjaisen hoidon välillä pätee kaikissa psykososiaalisen hoidon tutkimuksissa. Aiempien todisteiden mukaisesti, jotka tukevat lyhyiden toimenpiteiden suhteellista tehokkuutta kannabisriippuvuuden hoitoon, tässä ehdotuksessa sovelletaan vakiintunutta lyhyttä medikalisoitua psykoterapiaa, joka tunnetaan nimellä B.R.E.N.D.A. kannabisriippuvuuden hoitoon.

Tähän mennessä kannabispotilaita arvioivat tutkimukset ovat keskittyneet ensisijaisesti neurotoksisten huumevaikutusten, kuten oppimisen, muistin, huomiokyvyn ja toimeenpanotoiminnan heikkenemisen, tunnistamiseen. Ehdotamme, että tutkitaan tarkemmin käyttäytymistä, jolla on merkitystä riippuvuuden haavoittuvuuden ja uusiutumisen kannalta. Tällaisia ​​käyttäytymismalleja ovat muun muassa heikko esto, suuri riskinotto, positiivinen affektiivinen suuntautuminen huumeärsykkeisiin, huono vaikutuksen säätely ja huono päätöksenteko. Aiomme käyttää standardoituja tehtäviä ja kyselylomakkeita objektiivisesti karakterisoidaksemme näiden riippuvuuteen liittyvien käyttäytymismallien ulottuvuuksia kannabispotilailla ja tutkiaksemme kannabiksen vieroitushoidon ja dronabinolihoidon vaikutusta näihin käyttäytymistoimiin. Korreloimme myös aivojen eroja (rakenteellisia ja toiminnallisia) käyttäytymistoimenpiteisiin kannabiksista riippuvaisilla potilailla ennen ja jälkeen dronabinolihoidon verrattuna lumelääkkeeseen.

Riippuvuushäiriöiden tehokkaan hoidon etsintää rajoittaa puutteellinen tietomme riippuvuuden ja riippuvuuden toipumisen kannalta kriittisistä aivosubstraateista. PET:n ja fMRI:n viimeaikainen käyttö on antanut tutkijoille mahdollisuuden tutkia aivojen toiminnan ja riippuvuuden ja uusiutumisen välisiä yhteyksiä. Marihuanan käyttäjillä on PET- ja fMRI-tekniikoita käytetty alueellisten aivojen tilavuuden, verenkierron ja aineenvaihdunnan tutkimiseen. Vihjeiden aiheuttaman himon ymmärtäminen on kuitenkin välittömämpää kannabisriippuvuuden hoidossa ja uusiutumisen ehkäisyssä, koska kannabiksen käyttäjillä on korkea uusiutumisaste verrattuna muihin huumeisiin. Riippuvuudessa vihjeet, jotka on johdonmukaisesti liitetty huumepalkkioon, voivat laukaista lääkkeen himon. Kliinisesti lääkkeen himo on riittävän pakottava monissa tapauksissa nopeuttamaan uusiutumista huolimatta potilaan merkittävistä ponnisteluista raittiuden ylläpitämiseksi ja huolimatta merkittävistä kielteisistä seurauksista. Vaikka PET- ja fMRI-tekniikoita on käytetty menestyksekkäästi muiden väärinkäytösten huumeiden (esim. kokaiini), mikä johtaa parempaan ymmärrykseen uusiutumismekanismista (limbinen aktivaatio vasteena huumeiden vihjeille), näitä tekniikoita ei ole käytetty kannabispotilailla. Useat alustavat tutkimukset käyttivät potilaan omaa ilmoitusta osoittamaan vihjeiden aiheuttamaa himoa kannabispotilailla. Ehdotamme fysiologisten toimenpiteiden ja funktionaalisen neurokuvantamisen käyttämistä osoittaaksemme objektiivisesti vihjeiden aiheuttaman himon kannabisriippuvaisilla koehenkilöillä ja tunnistaaksemme tätä himoa välittävät aivosubstraatit. Samoin dronabinoli vähensi itse ilmoittamaa lääkkeiden himoa eräässä äskettäisessä ihmislaboratoriotutkimuksessa. Ehdotamme, että tutkitaan, muuttaako dronabinoli fysiologisia toimenpiteitä ja aivojen aktivaatiota vasteena huumeiden vihjeille.

2. Tutkimuksen tavoitteet:

1. Arvioida kannabiksen vieroitusoireyhtymä naturalistisessa avohoitoympäristössä yhtenä mahdollisena syynä tutkimuksessamme ja kaikissa muissa aikuisten kannabisriippuvuuden kliinisissä tutkimuksissa havaittuun alhaiseen täydelliseen raittiuteen.

   1. Ensisijainen hypoteesi: Kannabiksen vieroitushoidon subjektiiviset arviot voidaan arvioida luotettavasti avohoidossa.
   2. Toissijainen hypoteesi: Koehenkilöillä, joilla on korkeat subjektiiviset arviot kannabiksen vieroittamisesta, on pienempi raittiusaste riippumatta hoitoryhmästä (dronabinoli vs. lumelääke).

2. Selvittää kannabinoidiagonistilääkkeen kolmen viikon kokeilun toteutettavuus ja tehokkuus kaksoissokkoutetuissa lumekontrolloiduissa olosuhteissa kannabiksen vieroitushoidon hoitoon.

   1. Ensisijainen hypoteesi: Dronabinolia voidaan käyttää turvallisesti 10 mg:n annoksella qid (neljä kertaa päivässä) kannabiksen vieroitushoidon avohoitona.
   2. Toissijainen hypoteesi: Dronabinoli toimii paremmin kuin lumelääke kannabiksen vieroitusoireiden lievittämisessä.

3. Selvittää lyhyen psykoterapian (BRENDA) toteutettavuus ja tehokkuus potilaille, jotka hakevat hoitoa kannabisriippuvuudesta.

   1. Ensisijainen hypoteesi: Kuusi BRENDA-hoitokertaa voidaan soveltaa kannabisriippuvuuden hoitoon.
   2. Toissijainen hypoteesi: Kuusi BRENDA-hoitokertaa kannabisriippuvuuden hoitoon on riittävä "annos" yksilöllistä terapiaa koehenkilöille, jotka ovat motivoituneita lopettamaan marihuanan tupakoinnin.

4. Neurokognitiivisten näkökohtien karakterisoimiseksi (esim. tarkkaavaisuus, työmuisti, impulsiivisuus, päätöksenteko, riskinotto, affektiivinen harha/huumeiden mieltymys, palkitsemis- ja rangaistusherkkyys, vaikutuksen säätely) kannabisriippuvuuden, kannabiksen vieroitus- ja dronabinolivaikutusten avulla hyödyntäen joukkoa tehtäviä, kyselyitä ja haastatteluja.

   1. Ensisijainen hypoteesi: Huono suorituskyky neurokognitiivisissa tehtävissä ja kyselyissä korreloi kannabiksen käytön keston ja määrän kanssa.
   2. Toissijainen hypoteesi: Kannabiksen vieroitusvaikutus korreloi neurokognitiivisten tehtävien ja kyselylomakkeiden suorituskyvyn heikkenemisen kanssa. Dronabinolihoito vähentää tätä vaikutusten säätelyn ja affektiivisen harhan/lääkepreferenssin heikkenemistä lumelääkkeeseen verrattuna.

5. Osoittaa objektiivisesti vihjeiden aiheuttamaa himoa kannabisriippuvaisilla potilailla ja määrittää, voivatko kannabispotilaidemme aivojen haavoittuvuuksien (rakenteen ja toiminnan, esim. lepoperfuusio) perusmittaukset ennustaa sekä aivojen että käyttäytymisen seurauksia.

   1. Ensisijainen hypoteesi: Vihjeiden aiheuttama himo korreloi positiivisesti fysiologisten mittareiden muutoksiin ja lisääntyneeseen amygdalar-aktivaatioon ja korreloi negatiivisesti prefrontaalisen aktivoitumisen kanssa kannabisriippuvaisilla potilailla kannabiksen käytön lopettamisen aikana, ja dronabinolihoito vähentää vihjeiden aiheuttamien fysiologisten muutosten voimakkuutta ja aivoaktivaatiota. verrattuna lumelääkkeeseen.
   2. Toissijaiset hypoteesit: Prefrontaalisen aivokuoren harmaan aineen ja lepotilan perfuusion mittaukset prefrontaalisessa aivokuoressa, cingulaattikuoressa ja amygdalassa korreloivat positiivisesti suorituskyvyn kanssa neurokognitiivisissa tehtävissä ja kyselyissä sekä hoidon tuloksessa.

3. Sijainti: Tämä on yhden sivuston tutkimus. Kaikki potilaiden rekrytointi ja tiedonkeruu tapahtuu hoitotutkimuskeskuksessa Pennsylvanian yliopistossa, 3900 Chestnut Street, Philadelphia, PA 19104, lukuun ottamatta neuroimaging-tutkimusta, joka tapahtuu HUP6 fMRI:ssä yliopiston sairaalan kellarissa. Pennsylvania, 34th ja Spruce Streets, Philadelphia, PA 19104.

OPINTUSUUNNITTELU

4. Tutkimuksen suunnittelu ja metodologia: Tämä on vaiheen 2 kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu koe. Rekrytoimme 60 kannabisriippuvaista henkilöä ja hoidamme heitä yhdistelmällä dronabinoli 10mg QID (neljä kertaa päivässä) ja BRENDA tai lumelääke qid (neljä kertaa päivässä) ja BRENDA vähentääksemme heidän kannabiksen kulutustaan. Tutkittavia on 60 miestä ja naista, joilla on nykyinen kannabisriippuvuuden DSM-IV-diagnoosi. Kaikki potilaat saavat kuusi BRENDA-istuntoa käynneillä 1, 3, 6, 9, 11 ja 12. Kunkin potilaan tutkimuksen kesto on yksi viikko seulontaa ja lähtötason itseraportteja ja neurokognitiivisia akkumittauksia varten. Potilaille, jotka täyttävät vaatimukset, tarjotaan mahdollisuus osallistua tutkimuksen fMRI-osioon käyttämällä lähtötason fMRI-tutkimusta, joka on saatu ensimmäisellä viikolla ennen lääkityksen aloittamista, ja toisella fMRI-tutkimuksella, joka on tehty toisella hoitoviikolla. Tätä seuraa 3 viikkoa lääkitystä ja lääkityksen päätyttyä kolme viikoittaista lisäkäyntiä (kaksi BRENDAa varten ja yksi loppuarviointia varten).

5. Kesto: Jokainen koehenkilö osallistuu 7 viikon hoitokokeeseen, jonka käyntiaikataulu on seuraava: TUTKIMUSKÄYNNIT

Viikko 1 (perustoimenpiteet):

Viikot 2–4 (lääkehoito):

Viikot 5–6 (lääkkeiden poisto)

Viikko 7 (viimeinen vierailu):

Arvioimme, että tarvitsemme kaksi vuotta tietojen keräämiseen 60 tutkittavalla ja yhden vuoden tietojen analysointiin. Näin ollen ehdotettu tutkimus valmistuu noin kolmessa vuodessa.

AIHEEN VALINTA JA PERUUTTAMINEN